Se puede usar un medicamento común y económico para contrarrestar la resistencia al tratamiento en pacientes con leucemia mieloide aguda LMA, una de las formas más comunes de cáncer de sangre. Esta es la conclusión de un estudio en ratones y glóbulos humanos realizado en KarolinskaInstitutet y SciLifeLab y publicado en la revista médica Medicina Molecular EMBO . Los investigadores ahora lanzarán un estudio clínico para probar el nuevo tratamiento combinado en pacientes.
La leucemia es un grupo de cánceres de la sangre que produce cantidades excesivas de glóbulos blancos. Existen formas crónicas de leucemia que progresan lentamente durante muchos años y tipos agudos de leucemia que evolucionan rápidamente. La leucemia mieloide aguda afecta a más de 20.000 personas en los Estados UnidosEstados cada año, y la tasa de mortalidad es alta, especialmente en pacientes mayores.
Uno de los medicamentos más comunes para tratar la LMA es la citarabina ara-C, un fármaco citotóxico que interfiere con la replicación del ADN. Sin embargo, muchos pacientes no responden al tratamiento porque sus células leucémicas expresan niveles altos de la enzima SAMHD1,que descompone el metabolito activo de la citarabina, ara-CTP. Estos pacientes tienen una tasa de supervivencia significativamente peor que los pacientes con niveles leucémicos bajos de SAMHD1. Por lo tanto, una estrategia prometedora para mejorar el tratamiento de la LMA es inhibir los efectos de esta enzima encitarabina.
En este estudio, los investigadores probaron el impacto de más de 33,000 sustancias diferentes en la capacidad de SAMHD1 para descomponer ara-CTP en células leucémicas tratadas con citarabina. El experimento condujo a la identificación de tres sustancias diferentes, los llamados inhibidores de la ribonucleótido reductasaRNRi, que redujeron la capacidad de SAMHD1 para desactivar ara-CTP: hidroxiurea, gemcitabina y triapina.
"La adición de cualquiera de estas tres sustancias mejoró significativamente el efecto del tratamiento con citarabina en muestras de células con niveles altos de SAMHD1", dice Nikolas Herold, investigador del Departamento de Salud de la Mujer y el Niño del Karolinska Institutet en Suecia. "Esto fuecierto para las muestras de AML de adultos y niños. En ratones AML, también vimos que la supervivencia media se prolongó significativamente cuando la citarabina se combinó con un inhibidor de RNR. "
La hidroxiurea es un fármaco económico que se utiliza para tratar enfermedades de la sangre como la LMA. Sin embargo, no se ha utilizado sistemáticamente en combinación con citarabina. La gemcitabina es un fármaco potente que se utiliza para tratar muchos tipos diferentes de cánceres, pero puedeser tóxico si se administra repetidamente. La triapina es un fármaco que se encuentra actualmente en estudios clínicos para el tratamiento del cáncer. En estudios con animales, las terapias combinadas no mostraron ningún efecto secundario excesivo más allá de los ya establecidos en los tratamientos con citarabina.
El grupo de investigación ahora planea avanzar con un estudio clínico que evaluará el efecto de combinar el tratamiento estándar de AML con hidroxiurea en pacientes recientemente diagnosticados. El estudio se llevará a cabo en colaboración con el grupo sueco de AML y comenzará a reclutarpacientes en unas pocas semanas.
"La hidroxiurea es un fármaco aprobado que ya se usa para tratar la AML, por lo que creemos que tiene un gran potencial", dice Nikolas Herold. "Si los resultados de nuestra investigación pueden confirmarse en ensayos clínicos, el tratamiento de la AML también podría mejorarse significativamenteen países en desarrollo con recursos limitados ya que la hidroxiurea no tiene patente y no cuesta más que el ibuprofeno ".
Los investigadores también pudieron mostrar cómo los inhibidores de RNR afectaron mecánicamente los niveles de SAMHD1. Estos medicamentos cambian la composición intracelular de los desoxinucleósidos trifosfatos dNTP, que son los componentes básicos de las moléculas. Dado que SAMHD1 necesita dNTP para activar su actividad enzimática, esto efectivamente anula su capacidad para descomponer ara-CTP.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Karolinska . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
Referencia de la revista :
cite esta página :