Un investigador de UT Southwestern dirigió un equipo que identificó una nueva vulnerabilidad en los tumores renales, los 10 th causa más común de muerte por cáncer en hombres y mujeres.
En su investigación sobre el tipo más común de cáncer de riñón, llamado carcinoma de células renales de células claras ccRCC, Qing Zhang, Ph.D., y sus colegas identificaron una posible forma de tratar tumores mientras se preserva el tejido sano cercano.
Su estudio revela un mecanismo por el cual la pérdida de una proteína que protege contra el cáncer o un ambiente pobre en oxígeno hipóxico puede promover el crecimiento del tumor a través de la vía de detección de oxígeno de la célula cancerosa, explica. Su trabajo apunta a inhibirenzima llamada TBK1, que se vuelve más activa una vez que se pierde la proteína, como una estrategia potencial para combatir el cáncer.
Debido a que el cáncer de riñón a menudo es resistente a los tratamientos más avanzados, se necesitan nuevas terapias, dice Zhang, profesor asociado de patología y autor correspondiente del estudio publicado en línea recientemente por Descubrimiento de cáncer .
La Sociedad Estadounidense del Cáncer estima que en 2019, los cánceres de células renales y pélvico renal afectaron a unas 74,000 personas en los EE. UU., Lo que resultó en casi 15,000 muertes. Recientemente, se ha demostrado que el tratamiento con un miembro de una clase de drogas llamado inducible por hipoxiaLos inhibidores del factor 2 alfa HIF2α pueden bloquear el crecimiento tumoral en algunos cánceres de riñón. Sin embargo, solo un subconjunto de tumores responde a esa terapia y un número significativo de pacientes desarrolla resistencia a ella ". Necesitamos identificar estrategias adicionales que funcionen solas oen combinación con los inhibidores de HIF2α ", dice Zhang.
Estudios anteriores habían encontrado que entre el 70 y el 80 por ciento de los cánceres de riñón muestran una pérdida de función de un gen supresor tumoral crítico llamado von Hippel Lindau BVS ."Anteriormente se había demostrado que la pérdida del producto proteico de ese gen imita las condiciones hipóxicas bajo las cuales muchos tumores sólidos parecen prosperar", dice Zhang.
Con base en ese conocimiento, los investigadores buscaron identificar enzimas con acción terapéutica potencial contra el cáncer de riñón con pérdida de proteína VHL.
"Identificamos una enzima particular, llamada TBK1 quinasa de unión a TANK 1, que está altamente activada en pacientes con cáncer de riñón con pérdida de VHL", dice Zhang del estudio que comenzó mientras estaba en la Universidad de Carolina del Norte en ChapelHill y continuó después de su llegada a UT Southwestern el año pasado.
TBK1 es una enzima mejor conocida por su papel en la inmunidad innata, donde es importante en la vía de detección celular STING que detecta invasores virales. Para estudiar la actividad de la enzima en el contexto del cáncer, los científicos realizaron una serie de experimentos en variosLíneas celulares de ccRCC deficientes en proteínas VHL para ver qué sucedería cuando se redujera la actividad de TBK1. Específicamente, utilizaron la tecnología de edición de genes CRISPR para eliminar el gen que produce TBK1, redujeron farmacológicamente la actividad de la enzima y utilizaron moléculas pequeñas para degradar la proteína TBK1.
"Descubrimos que inhibir la actividad de TBK1 ralentiza o bloquea el crecimiento de las células cancerosas", dice Zhang.
En comparación con los experimentos de células cancerosas y sanas que usaron moléculas pequeñas para bloquear la actividad de TBK1, los investigadores descubrieron que la estrategia inhibía el crecimiento tumoral en las células ccRCC deficientes en VHL mientras dejaba a las células sanas con niveles normales de proteína VHL sin afectar ". Eso indica que esta estrategia se mantieneel potencial de letalidad selectiva, matando las células cancerosas sin dañar a las sanas ", dice Zhang, un erudito del Instituto de Investigación y Prevención del Cáncer de Texas CPRIT.
Debido a que se cree que la hipoxia ocurre en la mayoría de los tumores, el estudio puede tener implicaciones más amplias. Los investigadores encontraron que la hipoxia puede aumentar la actividad TBK1 a través del mismo mecanismo que la pérdida de VHL, es decir, a través de la vía de detección de oxígeno de la célula, dice ".Creemos que atacar y manipular la actividad TBK1, posiblemente con medicamentos que ya están siendo investigados para otros tipos de cáncer, puede beneficiar a los pacientes con otras formas de cáncer ", dice.
TBK1 es fundamental para la señalización celular en la respuesta antiviral del sistema inmune innato, por lo que los investigadores querían saber si la actividad del sistema inmune de la proteína estaba relacionada con los efectos que observaron en el cáncer de riñón. Para ello, estudiaron las células cancerosas con TBK1 agotadopara ver si las proteínas creadas por los genes que gobiernan la vía de respuesta inmune innata de la célula se vieron afectadas. No lo fueron. Ese hallazgo indicó que el nuevo papel de TBK1 en el cáncer es distinto de la función de la enzima en el sistema inmune.
Los siguientes pasos incluyen tratar de optimizar la eficiencia de las moléculas pequeñas utilizadas en este estudio y probarlas en células tumorales ccRCC cultivadas en ratones, dice Zhang. Además, estudios recientes de otros laboratorios indicaron que el agotamiento de TBK1 puede aumentar la efectividad de una clasede medicamentos contra el cáncer llamados inhibidores del punto de control inmunitario. Esa es otra área de interés para futuros estudios, agrega.
"Proponemos que TBK1 es un objetivo terapéutico potencial prometedor para el cáncer de riñón", dice Zhang.
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Materiales proporcionado por UT Southwestern Medical Center . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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