En los últimos 20 años, tres familias se han relacionado sin saberlo por una enfermedad desconocida. Investigadores del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano NHGRI y otras organizaciones han identificado la causa de la enfermedad, una nueva enfermedad llamada CRIASíndrome. Los resultados de su trabajo fueron publicados en la revista Naturaleza .
Descubriendo una nueva enfermedad
El director científico del NHGRI, Daniel Kastner, MD, Ph.D., pionero en el campo de las enfermedades autoinflamatorias, y su equipo, nunca habían visto una afección como esta. Los síntomas incluyen fiebre, ganglios linfáticos inflamados, dolor abdominal intenso, problemas gastrointestinales, dolores de cabeza y, en algunos casos, bazo e hígado anormalmente agrandados.
El trastorno tiene características típicas de una enfermedad autoinflamatoria, donde el sistema inmunitario parece activarse sin ningún desencadenante aparente. Aunque la afección no es potencialmente mortal, los pacientes tienen fiebre persistente e inflamación de los ganglios linfáticos desde la infancia hasta la vejez,así como otros síntomas que pueden provocar dolor e incapacidad de por vida.
Cuando se enfrentaron a los síntomas de los pacientes, que fueron vistos por primera vez en el NIH Clinical Center, los investigadores buscaron infecciones y cáncer como la causa. Después de descartarlos, buscaron respuestas en el genoma, el conjunto completo de ADN de una persona. Kastnery su equipo secuenciaron regiones genéticas en todo el genoma y descubrieron solo un gen - RIPK1 - para ser consistentemente diferente en todos los pacientes.
Los investigadores identificaron un tipo específico de variación en los pacientes: una letra de ADN en un lugar específico cambió incorrectamente. Este cambio puede alterar el aminoácido agregado a la proteína codificada. Estas se llaman mutaciones "sin sentido".
Sorprendentemente, cada una de las tres familias tenía su propia mutación sin sentido única que afectaba la misma letra de ADN en el RIPK1 gen. Cada persona afectada tenía una copia mutante y una copia normal del gen, mientras que los miembros de la familia no afectados tenían dos copias normales del gen.
Los investigadores también observaron a 554 personas con fiebre esporádica inexplicada, glándulas inflamadas y otros síntomas o enfermedades, y luego a más de un cuarto de millón de personas de bases de datos de secuencias públicas para ver si se encontraban con lo mismo RIPK1 mutaciones. Cuando no encontraron tales mutaciones en otro lugar, estaba claro que estaban en algo nuevo.
"Fue como si un rayo hubiera golpeado tres veces en el mismo lugar", dijo Kastner, quien dirigió el equipo NHGRI. "Este descubrimiento subraya el tremendo poder de combinar observación clínica astuta, secuenciación de ADN de última generación,y el intercambio de datos de secuencia en grandes bases de datos de acceso público. Vivimos en un momento muy especial ".
Causa y efecto
El RIPK1 el gen codifica para la proteína RIPK1, que participa en la respuesta del cuerpo a la inflamación y la muerte celular programada. Para asegurarse de que la acción RIPK1 no inicie la inflamación y la muerte celular en todas las células, otra proteína "corta" la proteína RIPK1 en unubicación específica en la secuencia de la proteína. El equipo de investigación notó que todas las mutaciones en pacientes con CRIA ocurren en el lugar donde generalmente se corta RIPK1, lo que resulta en una proteína RIPK1 aparentemente indestructible y no cortable.
Esto sugiere que cortar RIPK1, por lo tanto desarmarlo, es crucial para controlar la muerte celular y la inflamación. Reconociendo esta relación de causa y efecto, el equipo de Kastner nombró el síndrome autoinflamatorio inducido por RIPK1 CRIA resistente a la ruptura de la enfermedad resultante.
Aunque los investigadores hicieron la conexión entre el síndrome CRIA y RIPK1 mutaciones, todavía necesitaban comprender los mecanismos moleculares involucrados en la enfermedad. Para hacer esto, Kastner y su equipo colaboraron con Najoua Laloui, Ph.D., y John Silke, Ph.D., en el Salón Walter y ElizaInstituto en Australia, que hizo modelos de ratones especializados con similares RIPK1 mutaciones como se ve en pacientes con CRIA.
El equipo australiano descubrió que los embriones de ratón con dos copias mutantes de RIPK1 y sin copia normal murió en el útero debido a señales excesivas de muerte celular, lo que confirmó aún más la importancia de cortar RIPK1 para limitar su función en las células normales. Sin embargo, los ratones con una copia mutante de RIPK1 y una copia normal, como es el caso de los pacientes con CRIA, eran en su mayoría normales pero tenían respuestas elevadas a una variedad de estímulos inflamatorios, lo que los investigadores creen que puede sugerir un posible mecanismo de cómo ocurre la enfermedad humana.
Encontrar respuestas
Kastner y su equipo trabajaron para encontrar un tratamiento para el síndrome de CRIA. Siete pacientes con la afección recibieron terapias que se sabe que reducen la inflamación. Mientras que medicamentos como etanercept y anakinra, que se usan habitualmente para tratar enfermedades autoinflamatorias y crónicas comola artritis reumatoide, tuvo poco efecto en los pacientes, un medicamento biológico lo hizo.
Tocilizumab, un medicamento que suprime el sistema inmunitario, redujo la gravedad y la frecuencia de los síntomas del síndrome CRIA en cinco de siete pacientes en algunos casos con efectos que cambian la vida.
Hirotsugu Oda, MD, Ph.D., investigador postdoctoral en el laboratorio de Kastner y coautor del artículo, dijo: "Como médico-científico, la experiencia más emocionante para mí fue escuchar a la madre deuna paciente con CRIA dice que su hijo era un niño completamente diferente y saludable después del tratamiento con tocilizumab. Mediante el diagnóstico genético, pudimos contribuir al tratamiento de unos pocos pacientes. Este es, después de todo, el objetivo final ".
Sorprendidos por este resultado fortuito, los investigadores ahora están tratando de comprender el mecanismo molecular detallado que permite al tocilizumab tratar el CRIA. Los inhibidores específicos de RIPK1, que están en desarrollo, también pueden ser prometedores tanto en el CRIA como en otras afecciones inflamatorias aparentemente intratables.
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Materiales proporcionado por NIH / Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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