parásitos en el género Plasmodium , que causa la malaria, se transmiten a los humanos a través de las picaduras de mosquitos infectados. Los parásitos logran aclimatarse a estos dos huéspedes completamente diferentes porque la plasticidad de su genoma les permite adaptarse según sea necesario. Los científicos del Institut Pasteur y el CNRS decidieronpara investigar los mecanismos epigenéticos detrás de esta plasticidad, en particular la metilación del ADN. Identificaron moléculas capaces de inhibir la metilación del ADN y matar efectivamente incluso a los más resistentes Plasmodium falciparum parásitos. Los resultados de su investigación se publicaron el 27 de noviembre de 2019 en la revista Ciencia Central de ACS .
La malaria afecta a más de 200 millones de personas en todo el mundo cada año, y la resistencia a los tratamientos antipalúdicos aumenta constantemente. Esta enfermedad infecciosa es causada por Plasmodium parásitos que son capaces de adaptarse a ambientes variados. Durante el ciclo de vida del parásito, vive en las glándulas salivales del mosquito vector antes de infectar el hígado y luego la sangre del huésped humano ". En cada etapa del ciclo, la epigenéticamecanismos como la histona o las modificaciones de ADN regulan la expresión de los genes del parásito, permitiendo la expresión específica de algunos genes en la célula en un momento dado para que el parásito pueda adaptarse a su entorno ", explica Flore Nardella, investigadora contratada en Biología.del laboratorio de interacciones huésped-parásito Institut Pasteur / CNRS / Inserm.
En 2019, su laboratorio, dirigido por el científico del CNRS Artur Scherf, demostró la importancia de las modificaciones de ADN epigenético para el ciclo de vida del parásito. El laboratorio de Biología Química Epigenética del Institut Pasteur tiene una experiencia incomparable en el campo de los inhibidores de metiltransferasa de ADN. Por lo tanto, era lógicopara que los dos equipos trabajen juntos para identificar moléculas capaces de inhibir la metilación del ADN y matar parásitos ". El equipo de Artur tenía un conocimiento profundo de los mecanismos epigenéticos en la malaria, y teníamos una biblioteca química original con inhibidores que ya había sido optimizada para estas modificaciones.", explica Paola B. Arimondo, química, directora de investigación del CNRS y jefa de la Unidad de Biología Química Epigenética Institut Pasteur / CNRS.
Entonces los científicos decidieron trabajar en el Plasmodium falciparum parásito, especialmente cepas de parásitos resistentes a la artemisinina proporcionadas por el Institut Pasteur du Cambodge. En una primera serie de experimentos in vitro, el Plasmodium falciparum a los parásitos se les permitió interactuar con los glóbulos rojos humanos para que pudieran infectarlos y desarrollarlos en ellos. Luego se probaron más de 70 moléculas inhibidoras de la metilación para evaluar su eficacia y su especificidad en relación con los parásitos ".probamos las primeras moléculas, vimos una actividad significativa, comparable con medicamentos como la cloroquina ", recuerda Flore Nardella." Eso es muy raro cuando se prueba una nueva biblioteca de moléculas "." Las moléculas inhibidoras fueron muy efectivas, y algunas de ellas mataron al Plasmodium falciparum parásitos en la sangre en solo 6 horas ", agrega Paola B. Arimondo.
Los científicos continuaron su investigación. En una segunda serie de experimentos, las moléculas más efectivas se probaron en aislamientos resistentes y, una vez más, los resultados fueron concluyentes: las moléculas efectivamente mataron a los parásitos de la sangre ". Este estudio muestra, para elprimera vez, que los parásitos en la sangre, incluidas las cepas resistentes a la artemisinina, pueden eliminarse rápidamente al atacar la metilación del ADN ", concluye Paola B. Arimondo." Dado el fracaso del tratamiento observado en el sudeste asiático en particular, es importante encontrarnuevos objetivos terapéuticos. La metilación podría allanar el camino para nuevos medicamentos que, combinados con la artemisinina, podrían eliminar los parásitos resistentes ", agrega Flore Nardella.
Para la tercera etapa de su trabajo, el equipo científico probó los inhibidores in vivo en ratones infectados con el parásito Plasmodium berghei . Una vez más, el enfoque resultó exitoso: el tratamiento mató a los parásitos sanguíneos y los ratones sobrevivieron a la infección de malaria cerebral. Los siguientes pasos para los dos equipos de investigación son continuar optimizando la selectividad y la eficacia de las moléculas más prometedoras esto escrucial si las moléculas se van a usar en humanos e identificar moléculas que puedan actuar en otras etapas de desarrollo de los parásitos responsables de la transmisión.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Institut Pasteur . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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