Escribiendo en medicina natural , un equipo internacional encabezado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego describe una nueva forma de administrar eficazmente un vector de silenciamiento génico a ratones adultos con esclerosis lateral amiotrófica ELA, lo que resulta en la supresión a largo plazo del motor degenerativotrastorno neuronal si el vector de tratamiento se administra antes del inicio de la enfermedad, y el bloqueo de la progresión de la enfermedad en animales adultos si el tratamiento se inicia cuando los síntomas ya han aparecido.
Los hallazgos se publican en la edición en línea del 23 de diciembre de 2019 de la revista medicina natural . Martin Marsala, MD, profesor en el Departamento de Anestesiología de la Facultad de Medicina de UC San Diego y miembro del Consorcio de Sanford para Medicina Regenerativa, es autor principal del estudio.
La ELA es una enfermedad neurodegenerativa que afecta las células nerviosas del cerebro y la médula espinal. Las neuronas motoras responsables de comunicar el movimiento se ven específicamente afectadas, con la consiguiente pérdida progresiva del control muscular que afecta la capacidad de hablar, comer, moverse y respirar. Más de5.000 estadounidenses son diagnosticados con ELA cada año, con un estimado de 30.000 personas que actualmente viven con la enfermedad. Si bien existen tratamientos sintomáticos para la ELA, actualmente no hay cura. La mayoría de los pacientes sucumben a la enfermedad dos a cinco años después del diagnóstico.
Hay dos tipos de ELA, esporádica y familiar. La esporádica es la forma más común, representa del 90 al 95 por ciento de todos los casos. Puede afectar a cualquiera. La ELA familiar representa del 5 al 10 por ciento de todos los casos en los Estados Unidos, y se hereda. Estudios anteriores muestran que al menos 200 mutaciones de un gen llamado SOD1 están vinculados a ALS
El SOD1 el gen normalmente sirve para proporcionar instrucciones para hacer una enzima llamada superóxido dismutasa, que se usa ampliamente para descomponer los radicales superóxido, moléculas de oxígeno tóxicas producidas como un subproducto de los procesos celulares normales. Investigaciones anteriores han sugerido que SOD1 las mutaciones genéticas pueden provocar la eliminación ineficaz de los radicales superóxido o crear otras toxicidades que causan la muerte de las células de la neurona motora, lo que resulta en ELA.
El nuevo enfoque implica la inyección de shRNA, una molécula de ARN artificial capaz de silenciar o desactivar un gen objetivo, que se entrega a las células a través de un virus inofensivo asociado a la inoculación. En la nueva investigación, las inyecciones individuales de la carga de shRNAEl virus se colocó en dos sitios en la médula espinal de ratones adultos que expresan una mutación causante de ALS SOD1 gen, ya sea justo antes del inicio de la enfermedad o cuando los animales comenzaron a mostrar síntomas.
Esfuerzos anteriores en otros lugares incluyeron la introducción del vector de silenciamiento por vía intravenosa o en el líquido cefalorraquídeo en ratones sintomáticos tempranos, pero la progresión de la enfermedad, aunque se retrasó, continuó y los ratones murieron pronto. En el nuevo estudio, la inyección subpial única administrada debajo de la materia pia, la delicada membrana más interna que envuelve el cerebro y la médula espinal mitigó notablemente la neurodegeneración en ratones pre-sintomáticos, que mostraron una función neurológica normal sin inicio de enfermedad detectable. El efecto funcional correspondió con la protección casi completa de las neuronas motoras y otras células, incluidas lasUniones entre neuronas y fibras musculares.
En ratones adultos que ya presentan síntomas similares a la ELA, la inyección bloqueó efectivamente la progresión de la enfermedad y la degeneración de las neuronas motoras.
En ambos enfoques, los ratones afectados vivieron sin efectos secundarios negativos durante todo el estudio.
"En la actualidad, este enfoque terapéutico proporciona la terapia más potente jamás demostrada en modelos de ratones con mutaciones SOD1 ELA ligada a genes ", dijo el autor principal Martin Marsala, MD, profesor en el Departamento de Anestesiología de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego.
"Además, la entrega efectiva de la médula espinal del vector AAV9 en animales adultos sugiere que el uso de este nuevo método de entrega probablemente será efectivo en el tratamiento de otras formas hereditarias de ELA u otros trastornos neurodegenerativos espinales que requieren la entrega del gen terapéutico por el parénquima espinals o maquinaria de silenciamiento de genes mutados, como en el caso de la ELS ligada a la mutación del gen C9orf72 o en algunas formas de enfermedad de almacenamiento lisosomal ".
El equipo de investigación también probó el enfoque de inyección en cerdos adultos, cuyas dimensiones de la médula espinal son similares a los humanos, por seguridad y eficacia. Usando un dispositivo de inyección desarrollado para su uso en humanos adultos, descubrieron que el procedimiento podría realizarse de manera confiable y sin cirugíacomplicaciones
Marsala dijo que los próximos pasos incluyen estudios de seguridad adicionales con un modelo animal grande para determinar la dosis óptima y segura del vector de tratamiento ". Si bien no se observaron efectos secundarios detectables relacionados con el tratamiento en ratones más de un año después del tratamiento, la definición de seguridaden especies animales grandes más similares a los humanos es un paso crítico para avanzar este enfoque de tratamiento hacia las pruebas clínicas "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Original escrito por Scott LaFee. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :