Mientras intentaban desarrollar una forma relativamente fácil y económica de darles a los médicos y a sus pacientes con cáncer de vejiga una mejor idea de los resultados probables y las mejores opciones de tratamiento, los científicos descubrieron que las nuevas y sofisticadas técnicas de subtipificación diseñadas para lograr esto no brindan mejor información que durante mucho tiempo.pruebas de patología de pie.
Analizaron varios conjuntos de datos sobre muestras de cáncer de pacientes con cáncer de vejiga invasivo muscular, un cáncer de alto grado asociado con altas tasas de mortalidad. Los conjuntos de datos incluyeron el utilizado para determinar los subtipos moleculares emergentes y tenían información sobre los resultados de los pacientes.
Constantemente encontraron que el subtipo molecular de los tumores de vejiga, que actualmente se ofrece a los pacientes, fue superado por las pruebas estándar utilizadas por los patólogos para caracterizar el cáncer como de bajo o alto grado y para determinar el alcance de su invasión en elLa pared de la vejiga, la grasa circundante, los ganglios linfáticos, los vasos sanguíneos y más allá, informan en un estudio presentado en la portada de la Revista de Urología .
"El cáncer de vejiga muscular invasivo es agresivo, a menudo tiene un pronóstico muy malo", dice la Dra. Vinata B. Lokeshwar, presidenta del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular del Colegio Médico de Georgia en la Universidad de Augusta. "Todos lo están intentandopara descubrir cómo mejorar el diagnóstico, el tratamiento y la supervivencia "
"El perfil genético del tumor de un paciente definitivamente tiene valor para permitirle descubrir los factores de crecimiento y metástasis que ayudan a dirigir el tratamiento de ese individuo, incluso cuando ayuda a identificar nuevos objetivos de tratamiento", dice Lokeshwar, autor correspondiente del estudio y unmiembro del Georgia Cancer Center. "Pero usar esta información para subtipar tumores no parece agregar valor diagnóstico o pronóstico para los pacientes".
Por el contrario, los investigadores sugieren que se necesita más estudio antes de utilizar los subtipos moleculares para ayudar a guiar la atención al paciente.
Los enfoques diagnósticos en evolución incluyen compilar bancos de datos sobre la expresión génica y las mutaciones presentes en un tipo de cáncer para encontrar patrones de expresión génica que luego se utilizan para subtipar tumores que "se parecen patológicamente" pero son molecularmente diferentes. La idea es que los subtipos moleculares son mejoresequipado para indicar qué cáncer es más o menos agresivo y para ayudar a dirigir las opciones de tratamiento, como si la quimioterapia antes de la cirugía para extirpar una vejiga enferma es mejor.
Fue la secuenciación de ARN, o ARN-Seq, y un banco de datos federal de material genético de una amplia gama de cánceres que permitió a los investigadores de todo el mundo examinar la expresión génica en un tipo de tumor en particular, buscando la expresión común de algunos genes quese correlacionan con un resultado clínico particular. Dos subtipos, luminal, que predice una mejor supervivencia, y basal, que pronostica mal pronóstico, se identificaron por primera vez para el cáncer de vejiga invasivo muscular, y ahora han surgido un total de seis subtipos. El primer artículo sobre subtipos enEl cáncer de vejiga invasivo muscular se publicó en la revista Nature en 2014.
Pero en su búsqueda para encontrar una prueba más simple, más barata y ampliamente disponible para proporcionar información similar, los investigadores descubrieron que estos subtipos emergentes fueron superados por los parámetros clínicos habituales como el grado del tumor y su propagación a los ganglios linfáticos o los vasos sanguíneos, dice Lokeshwar.
Su trabajo comenzó en serio con una revisión exhaustiva por parte de los estudiantes graduados Daley S. Morera y Sarrah S. Lahorewala de los conjuntos de datos sobre pacientes y los diferentes métodos de clasificación utilizados para identificar los subtipos moleculares.
Encontraron 11 genes que eran comunes en todos los métodos de clasificación de subtipos. Pensaron que si iban a desarrollar una prueba ampliamente disponible, el subtipo basado en estos genes comunes podría ser suficiente. Decidieron llamar a su nuevo panel de subtipos, MCG-1.
En lugar de hacer RNA-Seq, que cuesta varios miles de dólares, utilizaron el método de PCR cuantitativa de transcripción inversa fácilmente disponible que cuesta menos de $ 10, que también analiza la expresión génica y en realidad se utiliza para verificar los datos de RNA-Seq, dice Lokeshwar.
Primero observaron su propia cohorte de 52 pacientes con cáncer de vejiga, 39 de los cuales tenían enfermedad invasiva muscular. Descubrieron que MCG-1 solo tenía una precisión del 31-36% en la predicción de indicadores importantes como la probabilidad de metástasis; supervivencia específica de la enfermedad, lo que significacáncer de vejiga sobreviviente; o supervivencia general, es decir, supervivencia por todas las causas de muerte desde el momento del diagnóstico del cáncer o el comienzo del tratamiento hasta el final del estudio.
Reconociendo que el conjunto de datos que usaron era comparativamente pequeño y que no usaron RNA-Seq para el análisis, luego usaron tres conjuntos de datos de pacientes de la base de datos de cáncer ONCOMINE que tenía más pacientes - 151 con cáncer de vejiga invasivo muscular - y tambiénusó RNA-Seq para observar la expresión génica.
"Encontramos lo mismo: MCG-1 no pudo predecir la mortalidad específica de la enfermedad", dice Lokeshwar. En algunos pacientes en este conjunto de datos, la información sobre la respuesta a la quimioterapia, como la quimioterapia basada en cisplatino comúnmente utilizada después de la extirpación quirúrgica de la vejiga, estaba disponible pero los subtipos tampoco podían predecir la respuesta a la quimioterapia, dice ella.
Luego analizaron el conjunto de datos que ha sido utilizado por una gran red de investigadores para identificar los subtipos, The Cancer Genome Atlas o TCGA. TCGA es un proyecto del Instituto Nacional del Cáncer y el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano que comenzó en 2006, y ha recopilado material genético para 33 cánceres diferentes. El conjunto de datos incluye información patológica de rutina sobre 402 muestras de pacientes con cáncer de vejiga invasivo muscular. También incluye la supervivencia general de estos pacientes y la supervivencia libre de recurrencia, es decir, cuándo o si su cáncerdevuelto o progresado
"Hasta este momento, habíamos estado mirando pacientes que otros grupos no habían visto", dice Lahorewala.
En este conjunto de datos, MCG-1 predijo una supervivencia general similar a los hallazgos reportados de subtipos en varias publicaciones de alto perfil.
"Nos intrigaba por qué MCG-1 no podía predecir nada en nuestra cohorte o en el conjunto de datos ONCOMINE, pero predijo la supervivencia general en el conjunto de datos TCGA", dice Morera.
Entonces volvieron a mirar a los 402 pacientes cuyas muestras estaban en el conjunto de datos y encontraron que los tumores de 21 pacientes eran en realidad de bajo grado. Los pacientes con tumores de bajo grado tienen una mayor capacidad de supervivencia y un mejor pronóstico que los pacientes con músculo invasivo de alto gradoenfermedad.
Cuando eliminaron los casos de bajo grado del conjunto de datos TCGA, MCG-1 predijo con precisión esencialmente nada, ni siquiera la supervivencia general. Luego incluyeron algunos pacientes con tumores de bajo grado en su propio conjunto de datos, que habían examinado originalmente,y MCG-1 ahora fue capaz de predecir metástasis y supervivencia específica de la enfermedad, dicen los investigadores.
Según los investigadores, todos los subtipos existentes se clasifican como malos o mejores según el pronóstico del cáncer. La presencia de los tumores de bajo grado en la clasificación de los subtipos sesgó los datos para hacer que pareciera que los subtipos predecían la supervivencia general cuando realmentefue el grado del cáncer en sí lo que fue predictivo.
"Como investigadores, lo primero que hicimos fue cuestionar nuestros hallazgos, ya que los resultados eran muy diferentes a los reportados por otros", dice Lokeshwar.
Con la ayuda del bioestadista y coautor de MCG, Dr. Santu Ghosh, también volvieron y examinaron a los mismos pacientes en los conjuntos de datos TCGA y los subtipos que les habían asignado mediante tres métodos de clasificación diferentes establecidos por una red de investigadores de cáncer de vejiga.
"Incluso con estos métodos de clasificación establecidos, los subtipos fueron precisos solo alrededor del 50% del tiempo para predecir la supervivencia general de los pacientes. Y una vez más, los parámetros de patología de rutina como la invasión a los ganglios linfáticos o los vasos sanguíneos fueron más precisos que los subtipos establecidosen la predicción del pronóstico de los pacientes ", dice Lahorewala.
Un estudio reciente realizado por investigadores de la Universidad de Lund de Suecia publicado en la revista Urologic Oncology respalda los hallazgos de los investigadores de MCG. Su estudio de 519 pacientes a quienes se les extirpó la vejiga debido a un cáncer de vejiga encontró que los subtipos no estaban asociados con la supervivencia específica del cáncer
Parte del problema con el subtipo puede ser la heterogeneidad inherente de los tumores, dice Morera. Hay una enorme heterogeneidad en la expresión génica de los tumores, incluso entre el mismo tipo de tumor, como el cáncer de vejiga, y dentro de diferentes partes del mismo tumor queBueno, además, este patrón de heterogeneidad puede cambiar tanto durante el crecimiento tumoral como durante el tratamiento.
"El hecho de que sea cáncer de vejiga no significa que sea igual en todos los pacientes. Sabemos que los tumores son muy dinámicos y, por lo tanto, hay heterogeneidad", dice Lokeshwar.
"Debido a que hay heterogeneidad, puede haber problemas cuando se desea clasificar un tumor en un solo subtipo", dice Morera.
Como su nombre indica, el cáncer de vejiga invasivo muscular ya se ha diseminado desde el revestimiento del órgano similar a un saco hasta su pared muscular. Los tumores de alto grado, si no se detectan temprano, se diseminarán al músculo de la vejiga, mientras que los tumores de bajo gradorara vez son invasivos. La sangre indolora en la orina es el signo más común de cáncer de vejiga, aunque solo un pequeño porcentaje de las personas que la padecen tienen cáncer. Fumar es el principal factor de riesgo para el cáncer de vejiga.
La investigación publicada fue apoyada por el Instituto Nacional del Cáncer y el Programa de Investigación de Cáncer Revisado por Pares del Departamento de Defensa.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de Georgia en la Universidad de Augusta . Original escrito por Toni Baker. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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