Los investigadores han eliminado un obstáculo importante en el desarrollo de una vacuna contra el VIH, demostrando en modelos animales que los anticuerpos efectivos, pero de corta duración, pueden ser inducidos a multiplicarse como una fuerza de lucha contra el virus.
El hallazgo, dirigido por un equipo de investigadores del Duke Human Vaccine Institute DHVI y el Boston Children's Hospital, se publica en línea el 5 de diciembre.
"La razón por la que no tenemos una vacuna es porque el sistema inmunitario no quiere producir el tipo de anticuerpos necesarios para neutralizar el virus", dijo el coautor principal, Barton F. Haynes, MD, director deel DHVI. "Este estudio es una prueba de concepto de que podemos diseñar el sistema inmunitario para crear un entorno donde se puedan producir los anticuerpos correctos".
Los investigadores, incluidos los coautores principales Kevin Saunders, Ph.D. y Kevin Wiehe, Ph.D. y Priyamvada Acharya, Ph.D., del DHVI, se basaron en años de estudios sucesivos que identificaron cómoy cuando los anticuerpos ampliamente neutralizantes bnAbs surgen en personas con infecciones por VIH, y lo que impide que los anticuerpos proliferen para negar el virus.
Un problema radica en el sistema inmune, que identifica algunos bnAbs como un peligro y detiene activamente su producción. Otro problema es que los anticuerpos neutralizantes requieren cambios raros en su composición genética que se producen con poca frecuencia durante una célula B crucialproceso de diversificación.
En el estudio actual, los investigadores rastrearon esas mutaciones relevantes. Luego diseñaron una proteína del VIH, apuntando a un sitio llamado región de glucano V3 de la envoltura del virus, que se une preferentemente a los anticuerpos que tienen las mutaciones poco probables pero necesarias.
Utilizando modelos de ratones que expresan precursores de anticuerpos neutralizantes humanos diseñados por el coautor principal Frederick Alt, Ph.D., y el coautor principal Ming Tian del Hospital de Niños de Boston, el Instituto Médico Howard Hughes y la Facultad de Medicina de Harvard, los investigadores demostraronque su inmunógeno podría, de hecho, convencer a un linaje de células B para que sufran las mutaciones improbables que resultan en anticuerpos ampliamente neutralizantes.
"Nuestra capacidad para hacer modelos de ratones que expresen anticuerpos humanos ampliamente neutralizantes ha proporcionado nuevos sistemas de modelos poderosos en los que podemos probar de forma iterativa vacunas experimentales contra el VIH", dijo Alt, quien dirige el Programa Infantil de Boston en Medicina Celular y Molecular.
Un segundo linaje de bnAbs, que se une a una región diferente de la envoltura externa del virus llamada sitio de unión a CD4 que ha sido durante mucho tiempo un foco de investigación del VIH, también sufrió mutaciones improbables. Después de que los investigadores reconstruyeron la historia de este anticuerpo,desarrolló un segundo inmunógeno. Probado en primates no humanos, seleccionó de manera similar las mutaciones necesarias, lo que condujo al desarrollo de potentes anticuerpos neutralizantes del sitio de unión a CD4.
"Hemos identificado las mutaciones que necesitamos, que el sistema inmunitario no producirá fácilmente, y podemos seleccionarlas en una vacuna que apunte a esa mutación", dijo Saunders. "Hemos demostrado que podemos superar este obstáculo importante ypuede seleccionar los cambios mutacionales correctos en estos precursores de bnAb cuando comienzan a mejorar cada vez más en la actividad neutralizadora "
Los investigadores notaron que se necesitan estudios en curso para identificar anticuerpos adicionales para atacar a medida que identifican y crean inmunógenos que constituirían una vacuna.
"Sin una adecuada selección de antígeno, tomará varias décadas de vacunación para obtener anticuerpos efectivos", dijo Wiehe. "Podemos acelerar esta línea de tiempo diseñando inmunógenos secuenciales que seleccionen la combinación requerida de mutaciones funcionales de anticuerpos".
Haynes dijo que la investigación demuestra las complejidades de provocar anticuerpos ampliamente neutralizantes para el VIH. Y aunque una vacuna contra el VIH aún requiere más trabajo, los hallazgos ya tienen aplicaciones más amplias.
"Esta estrategia de seleccionar nucleótidos de anticuerpos específicos por diseño de inmunógeno se puede aplicar a otras infecciones para las cuales el desarrollo de vacunas ha sido difícil", dijo Haynes.
Además, dijo, las ideas obtenidas de la investigación del VIH tienen implicaciones directas para las inmunoterapias contra el cáncer y los tratamientos para los trastornos autoinmunes. Ambas requieren estrategias que activen o desactiven con precisión el sistema inmune sin desencadenar una cascada dañina de consecuencias no deseadas.
"Hemos aprendido mucho sobre las reglas de cómo se controla el brazo de células B del sistema inmune y cómo manipular el sistema inmune de manera que produzca el tipo deseado de anticuerpos", dijo Haynes.
Además de Haynes, Saunders, Wiehe y Acharya, los autores del estudio de Duke incluyen a David Montefiori, Todd Bradley, S. Munir Alam, Richard Scearce, Laura Sutherland, Rory Henderson, Haiyan Chen, Xiaozhi Lu, Nelson R. Wu, BrianWatts, Chuancang Jiang, David Easterhoff, Amanda Eaton, Jinsong Zhang, Wes Rountree, Laurent Verkoczy, Robert J. Edwards, Derek W. Cain y Mattia Bonsignori.
Junto con Alt y Tian, los autores del estudio del Boston Children's Hospital, la Escuela de Medicina de Harvard y el Instituto Médico Howard Hughes incluyen a Hwei-Ling Cheng, Kelly McGovern, Peyton Waddicor y Aimee Williams.
Entre los autores adicionales se incluyen Eden P. Go y Heather R. Desaire de la Universidad de Kansas, Lawrence; Allen Hsu y Mario Borgnia del Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental; Mark Tomai de la compañía 3M y Mark G. Lewis de Bioqual.
El estudio recibió fondos del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, una parte de los Institutos Nacionales de Salud R01-AI120801, UM1-AI100645, UM1-AI144371, R01-AI125093 y de la Iniciativa Duke Translational Health.
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Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Duke . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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