Es el sueño de todo genetista molecular: un programa fácil de usar que compara conjuntos de datos de diferentes condiciones celulares, identifica regiones potenciadoras y luego las asigna a sus genes objetivo. Un equipo de investigación dirigido por Martin Vingron en el MaxEl Planck Institute for Molecular Genetics en Berlín ha desarrollado un programa que domina todo esto.
"El ADN es bastante aburrido, ya que es prácticamente igual en todas las células", dice Martin Vingron, Director y Jefe del Departamento de Bioinformática del Instituto Max Planck de Genética Molecular en Berlín ". Cuando el genoma es como el librode la vida, estoy más interesado en las notas al margen. "Estas" notas "son pequeñas marcas químicas unidas a la molécula de ADN que no alteran la información genética en sí, sino que influyen en lo que le sucede al ADN en el sitio respectivo. En otras palabras, estas marcas tienen un efecto epigenético. Sirven como reguladores de las regiones genómicas responsables de la activación y desactivación de genes, tales como promotores y potenciadores.
En muchas enfermedades complejas, el control epigenético de los genes no funciona correctamente y es de gran interés para los científicos. Sin embargo, el análisis de estas regiones en el laboratorio suele ser engorroso, lento y complicado. Es por eso que Vingron y suel equipo decidió desarrollar un nuevo paquete de programas llamado Predicción de unidades reguladoras específicas de condición CRUP que simplifica el análisis y resuelve varios problemas prácticos.
"Queríamos combinar los pasos comunes en el proceso de predicción de potenciadores en un programa simple y universal", dice la bioinformática Verena Heinrich, quien desarrolló el paquete. CRUP simplifica el análisis en muchos aspectos. El algoritmo de aprendizaje automático no se limita atipo de células o tejidos. No necesita ser recalibrado antes de cada análisis de un conjunto de datos y permite el estudio comparativo de varias series de datos. La herramienta, desarrollada por Heinrich y la estudiante de doctorado Anna Ramisch, sigue siendo fácil de usar.
La actividad estimulante del potenciador
CRUP identifica y caracteriza específicamente los potenciadores: segmentos de ADN que estimulan o "potencian" la transcripción de genes. Estas regiones atraen proteínas que se unen a las secuencias promotoras que funcionan como un interruptor para cada gen. Sin embargo, qué potenciador controla los genes correctos enel momento correcto a menudo sigue siendo un misterio. "Los potenciadores y sus genes asociados pueden ubicarse lejos el uno del otro", dice Heinrich. "Esto nos dificulta asignar las secuencias reguladoras a sus objetivos respectivos".
El genoma contiene cientos de miles de potenciadores que están activos en diferentes fases de la vida de una célula, como durante el crecimiento, el mantenimiento o la enfermedad. Cuando el ADN está apretado como un hilo de lana en los carretes de proteínas transportadoras llamadas histonas, ellas secuencias reguladoras están en un estado de "reposo". Solo se activan mediante modificaciones químicas de las proteínas de histona. Luego, las secciones se desenvuelven de los grupos de ADN, se exponen y se vuelven accesibles a las moléculas que activan los genes. El análisis de las proteínas de histona por cromatinaLa inmunoprecipitación ChIP junto con la secuenciación del ADN revela qué potenciadores están activos y cuáles no.
en tres pasos para un análisis completo
Estos datos de ChIP son la entrada para el programa recientemente desarrollado. CRUP primero examina todas las secuencias y luego decide si es un potenciador o no. El algoritmo de clasificación se basa en la inteligencia artificial, que se entrena con información de células madre embrionarias de ratón.Detecta regiones potenciadoras en muchas otras especies o tejidos animales, como lo demostraron Heinrich y sus colegas en un conjunto diverso de datos proporcionados por el Programa Alemán de Epigenoma DEEP.
En el segundo paso, CRUP se puede alimentar con múltiples conjuntos de datos y el programa encuentra dónde difieren. Esto hace posible interpretar una serie de mediciones o identificar las diferencias entre los tejidos. Los cambios epigenéticos en los potenciadores se hacen aparentes, con el tiempo, ocuando se comparan tejidos sanos y enfermos. El tercer y último paso del análisis es el mapeo de genes a sus respectivos potenciadores. "Preguntamos: ¿Qué parte del genoma está activa al mismo tiempo en el mismo lugar?", explica Heinrich.Para lograr esto, CRUP vincula el análisis potenciador con los datos de transcripción que revelan qué genes están activos y los experimentos que indican qué partes de la cadena de ADN están cercanas entre sí.
Finalmente, los investigadores probaron su programa en un entorno práctico. Analizaron el tejido de ratones con la enfermedad inmunitaria artritis reumatoide y lo compararon con datos de animales sanos. CRUP identificó más de 200 diferencias en las regiones potenciadoras, algunas de las cuales ya habíanse ha asociado con la enfermedad en otros estudios. También se ha demostrado que los genes que CRUP asignó a estos potenciadores desempeñan un papel en la enfermedad.
Un catalizador para la investigación
"Nuestro programa identifica de manera confiable candidatos para potenciadores asociados con enfermedades y los vincula a sus genes objetivo", dice Vingron. Su equipo espera que la nueva herramienta haga el campo más accesible y acelere la investigación para ayudar a identificar las causas de los humanos complejosenfermedades "CRUP debería ser particularmente útil para todos los grupos de investigación que no tienen un equipo de bioinformáticos a la mano"
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Materiales proporcionado por Max-Planck-Gesellschaft . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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