Una de las formas en que un gen que causa cáncer genera suficiente energía para convertir una célula normal en una célula cancerosa es copiarse una y otra vez, como una máquina Xerox. Los científicos han notado durante mucho tiempo que cuando los genes causantes de cáncer hacen eso,también recogen un poco de ADN extra en sus copias, pero no ha quedado claro si el ADN adicional ayuda a conducir el cáncer o si está listo para el viaje.
Utilizando muestras de tumor cerebral de glioblastoma humano, los investigadores de la Facultad de medicina de la Universidad de California en San Diego y la Facultad de medicina de la Universidad Case Western Reserve ahora han determinado que todo ese ADN adicional es crítico para mantener la activación de un gen que causa cáncer y, en última instancia, respaldarla capacidad de una célula cancerosa para sobrevivir. Al comparar esos hallazgos con una base de datos pública de genética de tumores de pacientes, también descubrieron que incluso si dos tipos de tumores diferentes son impulsados por el mismo gen causante de cáncer, el ADN adicional puede diferir.
El estudio, publicado el 21 de noviembre de 2019 en Celda podría explicar por qué los medicamentos a menudo funcionan para algunos tipos de cáncer pero no para otros.
"Hemos estado apuntando al gen que causa el cáncer para la terapia, pero resulta que también deberíamos pensar en atacar los interruptores que se llevan con él", dijo el coautor principal Peter Scacheri, PhD, profesor de Gertrude Donnelly Hessde Oncología en la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve y miembro del Centro Integral de Cáncer de Case.
Cuando el genoma humano fue secuenciado por primera vez, muchas personas se sorprendieron al encontrar que contenía muchos menos genes, segmentos de ADN que codifican proteínas, de lo esperado. Resulta que el resto del ADN humano en el genoma, el node codificación de regiones, juegan un papel importante en la regulación y mejora de los genes que codifican las proteínas, por ejemplo, "activando" y "desactivando".
En este estudio, los investigadores se centraron en un ejemplo de gen que causa cáncer EGFR , que es particularmente activo en el glioblastoma, una forma agresiva de cáncer cerebral y otros tipos de cáncer. Cuando hay copias de EGFR se acumulan en los tumores, tienden a estar en forma de ADN circular, separados del cromosoma.
"En 2004, fui el líder en el primer ensayo clínico para probar un inhibidor de molécula pequeña de EGFR en el glioblastoma ", dijo el coautor principal Jeremy Rich, MD, profesor de medicina en la Facultad de Medicina de la UC San Diego y director de neuro-oncología y director del Instituto de Tumores Cerebrales en la Universidad de California San Diego Health." Pero no fue así.no funciona. Y aquí estamos 15 años después, todavía tratando de entender por qué los tumores cerebrales no responden a los inhibidores de lo que parece ser uno de los genes más importantes para hacer que este cáncer crezca ".
El equipo observó más de cerca el ADN adicional que lo rodea EGFR círculos en 9 de 44 muestras diferentes de tumor de glioblastoma donadas por pacientes sometidos a cirugía. Descubrieron que los círculos contenían hasta 20 a 50 potenciadores y otros elementos reguladores. Algunos de los elementos reguladores habían sido adyacentes a EGFR en el genoma, pero otros fueron extraídos de otras regiones del genoma.
Para determinar el papel que juega cada elemento regulador, los investigadores los silenciaron uno a la vez. Llegaron a la conclusión de que casi todos los elementos reguladores contribuyeron al crecimiento del tumor.
"Parece que el gen que causa el cáncer toma todos los interruptores que puede tener en sus manos ... cooptando su actividad normal para maximizar su propia expresión", dijo Scacheri.
El primer autor Andrew Morton, un estudiante graduado en el laboratorio de Scacheri, luego buscó en una base de datos pública de información genética de tumores de pacientes: más de 4.500 registros que cubren nueve tipos diferentes de cáncer. Descubrió que la observación del equipo no se limitaba a EGFR y glioblastoma. Los potenciadores se amplificaron junto con los genes que causan cáncer en muchos tumores, especialmente el MYC gen en meduloblastoma y MYCN en neuroblastoma y tumores de Wilms.
"La gente pensó que el alto número de copias solo explicaba los altos niveles de actividad de los genes causantes de cáncer, pero eso se debía a que la gente realmente no estaba mirando los potenciadores", dijo Morton. "El campo ha estado realmente centrado en los genes hastaeste punto, y ahora estamos adoptando una visión más amplia "
A continuación, los investigadores quieren saber si la diversidad de elementos reguladores entre los tipos de cáncer también podría estar ayudando a los tumores a evolucionar y resistir la quimioterapia. También esperan encontrar una clase de medicamentos terapéuticos que inhiban estos elementos reguladores, proporcionando otra forma de ponerfrenos en genes que causan cáncer.
"Esto no es solo un fenómeno de laboratorio, es información que necesito para tratar mejor a mis pacientes", dijo Rich, quien también es miembro de la facultad en el Consorcio de Sanford para Medicina Regenerativa y el Centro Clínico de Células Madre de Sanford en UC San Diego Health.
Los coautores adicionales del estudio incluyen: Nergiz Dogan-Artun, Princess Margaret Cancer Center, University Health Network; Zachary J. Faber, Cynthia F. Bartels, Kevin C. Allan, Case Western Reserve University; Graham MacLeod, Stephane Angers, Universityde Toronto; Megan S. Piazza, Shashirekha Shetty, University Hospitals, Cleveland; Stephen C. Mack, Baylor College of Medicine; Xiuxing Wang, Qiulian Wu, UC San Diego; Ryan C. Gimple, UC San Diego y Case Western Reserve University;Brian P. Rubin, Cleveland Clinic; Peter B. Dirks, The Hospital for Sick Children, Ontario Institute for Cancer Research; Richard C. Sallari, Axiotl, Inc .; Mathieu Lupien, Princess Margaret Cancer Center, University Health Network, Ontario Institute forCancer Research, Universidad de Toronto.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Original escrito por Heather Buschman, PhD. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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