Para los pacientes con leishmaniasis cutánea, una infección de la piel transmitida por una mosca de arena que en algunos casos puede provocar úlceras dolorosas y desfigurantes, el tratamiento puede ser agotador. La terapia de primera línea que se ofrece a muchos requiere infusiones diarias del antimonio metaloide pentavalente paratres semanas, y la mitad de los pacientes no responden a una sola ronda de terapia. Algunos fallan dos o incluso tres cursos. Y los efectos secundarios de la terapia pueden variar desde mera irritación hasta afecciones mucho más graves.
Un nuevo estudio dirigido por científicos de la Facultad de Medicina Veterinaria junto con investigadores de Brasil ha identificado biomarcadores que predicen qué enfermedad de los pacientes se resolverá con antimonio y a qué pacientes se les debe ofrecer una terapia alternativa desde el principio. Utilizando datos de pacientes con leishmaniasis tratados enBrasil, los investigadores encontraron una serie de genes cuya expresión se correlacionó con el resultado del tratamiento. También descubrieron que una pequeña diferencia en el número de parásitos hizo una gran diferencia cuando se trataba de la respuesta de los pacientes.
Publicaron sus hallazgos en la revista Medicina traslacional de la ciencia .
"Este estudio es el resultado de una progresión de estudios, cada uno basado en el otro, que nos permite dar el paso de describir la biología de esta enfermedad para identificar qué pacientes podrían necesitar tratamientos alternativos", dice Phillip Scott, vicedecano de Penn Vet y coautor principal del trabajo.
"Nos estamos moviendo en el ámbito de descubrir cómo traducir esto a los pacientes", agrega Daniel P. Beiting, coautor principal del artículo y profesor asistente en Penn Vet. "Si podemos hacerlo rápidamente y no-monitorear de manera invasiva los objetivos que encontramos, podría ser importante no solo para la leishmaniasis, sino también para otras enfermedades de la piel, como heridas crónicas o psoriasis, cualquier cosa en la que estos genes estén jugando un papel ".
Scott ha estado trabajando en leishmaniasis y realizando investigaciones en Brasil durante tres décadas, identificando los factores que contribuyen a la patología de la enfermedad. En los últimos años, ha colaborado con Beiting para emplear técnicas genómicas para caracterizar más características de la enfermedad, ypara identificar posibles objetivos para la terapia.
En 2017, el equipo liderado por Penn Vet descubrió que la enfermedad crónica puede surgir cuando la respuesta del sistema inmunitario al parásito Leishmania se descompone, lo que lleva a una inflamación persistente. Los resultados implicaron un tipo de célula inmunitaria conocida como células T CD8.Sin embargo, sus hallazgos aún no explicaron por qué tantos pacientes no responden al antimonio del fármaco antiparasitario.
Para responder a esta pregunta, utilizaron un enfoque más abierto para encontrar patrones en sus datos, una colección de biopsias de piel tomadas antes del tratamiento de 21 personas con leishmaniasis y 7 personas sin la enfermedad que sirvieron como controles.
"El desafío de los estudios en humanos es que hay tantas variables de confusión", dice Beiting. "Si usted dice: 'Voy a comparar a las personas que han respondido con las que no respondieron', a veces no"No funciona porque en esos dos grupos hay muchas otras variables en juego: sexo, edad, otras comorbilidades. Entonces, lo que hicimos fue decir: 'Si creemos que estos pacientes son variables en la forma en que responden al tratamiento, ¿por qué no miramos qué genes son variables? '"
Al reducir la cantidad de genes que identificaron en este análisis para centrarse en los 250 más variables entre los pacientes, encontraron un subconjunto que se correlacionaba con el fracaso del tratamiento. Al observar un segundo conjunto de datos de diferentes pacientes, pudieron confirmar queocho de estos genes pudieron predecir el fracaso del tratamiento en ambos grupos.
"Y he aquí que en ese grupo se incluyeron algunos de los genes que ya sabíamos que eran jugadores clave de estudios anteriores en humanos y ratones", dice Beiting, incluidos elementos de la vía de señalización de CD8 que el grupo había descubierto en 2017.
"También encontramos genes que no habíamos esperado pero que encajaban en el amplio tema de esta vía citolítica e inflamatoria", dice Scott.
En estudios anteriores, los investigadores habían notado, y algo desconcertados, el hecho de que las lesiones cutáneas contenían pocos parásitos. El estudio actual lo confirmó, utilizando métodos de secuenciación genética para identificar la presencia y la cantidad de parásitos en las muestras de pacientes. PeroLos métodos cuantitativos también revelaron que, si bien los números eran bajos en todos los ámbitos, qué tan bajos eran los que importaban.
"Muy pocos versus muy, muy pocos aparentemente hacen la diferencia", dice Scott. "Hay un límite pequeño pero significativo entre el fracaso y la cura".
A medida que el grupo se acerca a trasladar sus hallazgos a la clínica, quedan algunos obstáculos. Se han concentrado en algunos biomarcadores, en particular la molécula de señalización IL-1 y un complejo de proteínas conocido como NLRP3, como los que podrían usarseen un entorno de diagnóstico para hacer predicciones informadas sobre los resultados del tratamiento del paciente.
También están trabajando para ver si un método menos invasivo que una biopsia podría brindar datos confiables sobre la enfermedad de un paciente.
"Estamos sentando las bases para poder tomar muestras en el sitio y evaluarlas en el sitio", dice Beiting, potencialmente usando dispositivos de diagnóstico portátiles que podrían ser prácticos para usar en clínicas remotas como la que el equipo ha colaborado enBrasil.
Y continúan trabajando en el laboratorio para estudiar más a fondo los genes que parecen ser importantes en la conducción de enfermedades.
"Este último trabajo, vinculado al resultado del tratamiento, enfatiza lo importante que sería bloquear estas vías", dice Scott.
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Materiales proporcionado por Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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