La quimioterapia ha ayudado a que el cáncer infantil más común sea uno de los más curables, pero los investigadores tienen evidencia de que el tratamiento también puede preparar a algunos pacientes para una recaída. Los resultados publicados en la revista Blood informaron que las mutaciones inducidas por el tratamiento causan resistencia a los medicamentos en algunos pacientescuya leucemia linfoblástica aguda LLA regresa.
"Nuestro estudio revela la dinámica de la evolución de la ALL pediátrica, que sugiere por primera vez que el tratamiento con quimioterapia, particularmente las tiopurinas, puede causar mutaciones que conducen a la resistencia a los medicamentos en los pacientes", dijo el co-autor del estudio, Jinghui Zhang, Ph.D.., presidente del Departamento de Biología Computacional del Hospital de Investigación Infantil St. Jude. Las tiopurinas son una clase de medicamentos utilizados en la mayoría de las fases del tratamiento de ALL.
El estudio incluyó a 103 pacientes jóvenes con LLA que recayeron. La mayoría recayó nueve o más meses después del diagnóstico. El análisis reveló que aproximadamente el 20% de estos pacientes tenían mutaciones relacionadas con el tratamiento en la recaída, algunos asociados con resistencia a los medicamentos ". Las firmas mutacionales sonespecíficos y relacionados con la terapia, ya que solo están presentes en los genomas de pacientes con LLA recidivante, pero no en otros genomas de cáncer pediátricos o adultos ", dijo Zhang.
Los hallazgos subrayan la necesidad de terapias menos tóxicas y enfoques de medicina de precisión, dijo el coautor corresponsal Ching-Hon Pui, MD, presidente del Departamento de Oncología de St. Jude. Los candidatos en desarrollo incluyen inmunoterapias como las células CAR-Ty anticuerpos biespecíficos.
"Este estudio apunta a la necesidad potencial de individualizar la terapia cuando surgen mutaciones resistentes a los medicamentos en la ALL", dijo el coautor corresponsal Jun J. Yang, Ph.D., de los Departamentos de Oncología y Ciencias Farmacéuticas de St. Jude.otro autor co-correspondiente es Bin-Bing Zhou, Ph.D., del Centro Médico para Niños de Shanghai y el Centro Médico Nacional para Niños y la Facultad de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghai.
La recaída sigue siendo la principal causa de muerte
ALL es el cáncer infantil más común. Con el tratamiento actual, más del 90% de los pacientes pediátricos se convierten en sobrevivientes a largo plazo. El pronóstico es sombrío para los pacientes cuya leucemia regresa. La recaída representa del 70 al 80% de todas las muertes de pacientes.
Causa incierta
Si bien los estudios anteriores habían identificado mutaciones de resistencia a medicamentos específicas de recaída, el origen de esas mutaciones no estaba claro. Algunos investigadores propusieron que TODA la recaída fue impulsada por células leucémicas resistentes a medicamentos presentes en el diagnóstico.
Análisis de secuenciación del genoma completo
Los niños en este estudio fueron tratados en China. Se les realizó una secuenciación completa del genoma de las células leucémicas recolectadas en el diagnóstico y la recaída, así como el ADN normal. El análisis también incluyó la secuenciación profunda dirigida de células leucémicas recolectadas regularmente durante el tratamiento de 16 pacientes.
Los investigadores identificaron mutaciones adquiridas específicas de recaída en 12 genes involucrados en la respuesta al fármaco, incluido FPGS, un nuevo gen relacionado con la recaída. El análisis también reveló dos patrones o firmas mutacionales novedosos. Los investigadores mostraron que las tiopurinas causaron una de las nuevas firmas mutacionales.Investigaciones adicionales mostraron que las mutaciones conducen a la resistencia a múltiples medicamentos.
resistencia a los medicamentos y cronología de recaídas
La línea de tiempo de la recaída de los pacientes en este estudio y la presencia de mutaciones específicas de recaída en los 12 genes involucrados en la respuesta al fármaco proporcionaron información sobre la causa.
La mayoría de los pacientes, 55%, recayeron nueve a 36 meses después del diagnóstico pero antes de que finalizara el tratamiento. Este grupo tuvo la mayoría de las mutaciones específicas de recaída en los 12 genes de resistencia a los medicamentos, particularmente en comparación con los pacientes que recayeron antes. Modelado matemático, análisis mutacionaly otra evidencia indicó que una recaída más temprana probablemente fue causada por células tumorales resistentes a los medicamentos presentes en el diagnóstico.
Los investigadores propusieron un proceso de dos pasos para explicar una recaída posterior. El modelo sugirió que la recaída ocurrió cuando las células tumorales parcialmente resistentes a los medicamentos que estaban presentes en el diagnóstico adquirieron mutaciones relacionadas con el tratamiento. Las células resistentes a los medicamentos ahora se dividen y eventualmente causan una recaída.
"Esto sugiere que la resistencia a los medicamentos no es una conclusión inevitable", dijo Yang. "Puede prevenirse a través de cambios en la dosis o el momento del tratamiento". Según los hallazgos, Pui dijo que la detección de mutaciones de resistencia a los medicamentos a los pacientes con recaída puede ser prevenibleindicado.
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Materiales proporcionado por Hospital de investigación infantil St. Jude . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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