El ortólogo más antiguo conocido del canal iónico que es defectuoso en pacientes con fibrosis quística surgió hace aproximadamente 450 millones de años en la lamprea marina, informan los investigadores el 31 de octubre en la revista Célula del desarrollo . Muchas diferencias entre la lamprea y los ortólogos de vertebrados con mandíbula de esta proteína, llamada regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística CFTR, son vestigios de la transición evolutiva de un transportador a un canal especializado de cloruro y bicarbonato. Otras diferencias probablemente reflejen la posterior adaptación dela lamprea marina a su entorno específico.
"Este estudio muestra, por primera vez, que CFTR existía con la función básica como un canal de iones antes que la antigua división entre vertebrados con mandíbula y sin mandíbula", dice el coautor principal Amit Gaggar de la Universidad de Alabama en Birmingham."Esto extiende la existencia de este gen a través de 300 millones de años adicionales de historia evolutiva. Es importante destacar que estos datos proporcionan una plataforma única para mejorar nuestra comprensión de la filogenia de vertebrados durante un período crítico de expansión evolutiva".
CFTR pertenece a una antigua clase de transportadores, llamada la superfamilia de casetes de unión ATP ABC, cuyos miembros transportan una variedad de sustratos a través de las membranas y desempeñan papeles centrales en funciones celulares fundamentales. En lugar de funcionar como un transportador per se, CFTR sirvecomo un canal de cloruro en las células epiteliales que recubren diversos órganos, incluidos los pulmones y los intestinos. "De los muchos miles de transportadores ABC identificados, CFTR es el único conocido por tener actividad en el canal de iones", dice el coautor del estudio, Nael McCarty @naelmccarty de la Universidad de Emory: "Comprender cómo evolucionó la función del canal de la función del transportador ha sido una pregunta duradera en el campo"
Se han encontrado ortólogos CFTR en una variedad de organismos pre-mamíferos, incluidos anfibios y peces óseos. Hasta ahora, el ortólogo CFTR validado más antiguo era el del tiburón pez perro, que surgió hace aproximadamente 150 millones de años y conserva estructuras y funciones similares.características como la proteína de mamífero. "Razonamos que la identificación de un ortólogo CFTR anterior con estructura o función alterada proporcionaría una visión crítica de la evolución de la actividad del canal", dice Gaggar. Por lo tanto, buscamos rastrear el linaje CFTR hasta la división entrevertebrados sin mandíbula y vertebrados con mandíbula y logró clonar y caracterizar el ortólogo CFTR de la lamprea marina, un vertebrado sin mandíbula ".
Los investigadores encontraron que la lamprea CFTR Lp-CFTR diverge en secuencia de todos los demás ortólogos conocidos. Por ejemplo, contiene el aminoácido leucina en lugar de fenilalanina en la posición equivalente a F508 en CFTR humano, que se elimina en elmayoría de los pacientes con fibrosis quística. "Este resultado sugiere que la sustitución de leucina es una adaptación específica de la lamprea que puede proporcionar una ventaja específica para la supervivencia en agua dulce", dice McCarty.
Las propiedades funcionales del canal también son diferentes. En comparación con el ortólogo humano, Lp-CFTR responde de manera diferente a los compuestos que inhiben o potencian la proteína. También muestra disminuciones en la tasa de activación, estabilidad en estado abierto, conductancia yduración abierta Según los autores, Lp-CFTR representa una desviación significativa de la identidad y homología de aminoácidos relativamente alta observada entre los ortólogos de CFTR de vertebrados con mandíbula, lo que sugiere la posibilidad de una función independiente del transporte de aniones, y más similar al ATP.transporte dependiente de solutos.
En comparación con el riñón y las branquias de la lamprea, el intestino expresó los niveles más altos de CFTR. Este resultado sugiere que el CFTR puede haberse expresado diferencialmente en el tracto gastrointestinal en la lamprea, pero más tarde en la evolución se expresó en otros órganos.
En general, el estudio revela un aumento en la complejidad molecular de CFTR de vertebrados sin mandíbula a mandíbulas ". El ortólogo de lamprea proporciona una instantánea de la evolución molecular de CFTR. Los dominios clave están intactos, pero el canal carece de varias características que están fijadas entodos los representantes de vertebrados con mandíbula ", dice McCarty.
Según los autores, la identificación de Lp-CFTR proporciona un vínculo crítico entre los antiguos transportadores ABC y el ortólogo humano, que tiene una función más altamente evolucionada como un canal de cloruro regulado ". Aunque es imposible saber cuáles son estas presiones selectivas"Una gran consideración es que la evolución de los peces sin mandíbula a los vertebrados con mandíbula representó una tremenda expansión en la complejidad genética en las especies", dice Gaggar. "Esta complejidad proporciona la necesidad de canales catiónicos y aniónicos efectivos y discretos en los organismos, aunque la naturaleza ha llegadocon muy pocos modelos sobre cómo construir proteínas que logren este objetivo para los aniones "
Al final, la investigación en este canal podría tener implicaciones clínicas para la fibrosis quística, la enfermedad genética fatal más común en los Estados Unidos. Las mutaciones de CFTR en humanos deterioran la eliminación de partículas de las vías respiratorias a través del latido del cabelloestructuras llamadas cilios, lo que resulta en una acumulación de moco espeso y pegajoso, colonización bacteriana, inflamación de las vías respiratorias y potencialmente insuficiencia respiratoria.
En futuros estudios, los investigadores investigarán el papel del CFTR en la lamprea y usarán herramientas bioinformáticas en combinación con experimentos funcionales para rastrear el camino por el cual la evolución condujo a una mejor función del canal, de la lamprea a la humana. Además, estudiaránvías de señalización celular y terapias de moléculas pequeñas que regulan el CFTR, incluidas las que se están desarrollando como fármacos potenciales para pacientes con fibrosis quística.
"Debido a que las proteínas CFTR mutantes expresadas en pacientes representan canales rotos, y su respuesta a la modulación por la terapéutica depende de la regulación por las vías de señalización celular, estos estudios convergerán para proporcionar información importante para el desarrollo adicional de la terapéutica de próxima generación para las enfermedadesy las condiciones en las que CFTR está involucrado ", dice Gaggar.
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