Trabajando con ratones modelo, cerebros humanos post mortem y personas con esquizofrenia, los investigadores del Centro RIKEN para la Ciencia del Cerebro en Japón descubrieron que un subtipo de esquizofrenia está relacionado con niveles anormalmente altos de sulfuro de hidrógeno en el cerebro. Los experimentos mostraron queEs probable que esta anormalidad sea el resultado de una reacción de modificación del ADN durante el desarrollo que dura toda la vida. Además de proporcionar una nueva dirección para la investigación en terapias farmacológicas, niveles más altos de lo normal de la enzima productora de sulfuro de hidrógeno pueden actuar como biomarcadores para este tipo de esquizofrenia..
Diagnosticar trastornos del pensamiento es más fácil cuando se puede encontrar un marcador confiable y objetivo. En el caso de la esquizofrenia, hemos sabido durante más de 30 años que está asociado con una respuesta anormal de sobresalto. Normalmente, no nos asustamos tantopor un estallido de ruido si un estallido más pequeño, llamado prepulso, llega un poco antes. Este fenómeno se llama inhibición prepulso PPI porque el pulso temprano inhibe la respuesta de sobresalto. En las personas con esquizofrenia, el PPI es bajo, lo que significaque su respuesta de sobresalto no se amortigua tanto como debería ser después del prepulso.
La prueba PPI es un buen marcador de comportamiento, y aunque no puede ayudarnos directamente a comprender la biología detrás de la esquizofrenia, fue el punto de partida que condujo a los descubrimientos actuales.
Los investigadores de RIKEN CBS comenzaron a buscar diferencias en la expresión de proteínas entre las cepas de ratones que exhiben un PPI extremadamente bajo o extremadamente alto. Finalmente, encontraron que la enzima Mpst se expresaba mucho más en los cerebros de la cepa del ratón con bajo PPIque en la cepa con alto PPI. Sabiendo que esta enzima ayuda a producir sulfuro de hidrógeno, el equipo midió los niveles de sulfuro de hidrógeno y descubrió que eran más altos en los ratones con bajo PPI.
"Nadie ha pensado nunca en un vínculo causal entre el sulfuro de hidrógeno y la esquizofrenia", dice el líder del equipo Takeo Toshikawa. "Una vez que descubrimos esto, teníamos que averiguar cómo sucede y si estos hallazgos en ratones serían válidos para las personas conesquizofrenia."
Primero, para asegurarse de que Mpst fuera el culpable, los investigadores crearon una versión eliminada de Mpst de los ratones con bajo PPI y mostraron que su PPI era más alto que el de los ratones normales con bajo PPI. Por lo tanto, la reducción de la cantidad de Mpst ayudólos ratones se volvieron más normales. Luego, descubrieron que la expresión del gen MPST era de hecho más alta en cerebros post mortem de personas con esquizofrenia que en personas no afectadas. Los niveles de proteína MPST en estos cerebros también se correlacionaron bien con la gravedad de los síntomas premortem.
Ahora el equipo tenía suficiente información para ver la expresión de MPST como un biomarcador de esquizofrenia. Examinaron los folículos pilosos de más de 150 personas con esquizofrenia y descubrieron que la expresión de ARNm de MPST era mucho mayor que las personas sin esquizofrenia. Aunque los resultados fueronno es perfecto, lo que indica que el estrés por sulfuro no tiene en cuenta todos los casos de esquizofrenia: los niveles de MPST en el cabello podrían ser un buen biomarcador para la esquizofrenia antes de que aparezcan otros síntomas.
Si una persona desarrolla esquizofrenia está relacionada tanto con su genética como con el medio ambiente. Las pruebas en ratones y cerebros post mortem indicaron que los altos niveles de MPST se asociaron con cambios en el ADN que condujeron a una expresión génica alterada permanentemente. Entonces, el siguiente paso fueequipo para buscar factores ambientales que podrían resultar en un aumento permanente de la producción de MPST.
Debido a que el sulfuro de hidrógeno en realidad puede proteger contra el estrés inflamatorio, el grupo planteó la hipótesis de que el estrés inflamatorio durante el desarrollo temprano podría ser la causa principal ". Descubrimos que los marcadores antioxidantes, incluida la producción de sulfuro de hidrógeno, compensan el estrés oxidativoy la neuroinflamación durante el desarrollo cerebral se correlacionaron con los niveles de MPST en el cerebro de las personas con esquizofrenia ", dice Yoshikawa.
Él propone que una vez que se ceba la producción excesiva de sulfuro de hidrógeno, persiste durante toda la vida debido a cambios epigenéticos permanentes en el ADN, lo que lleva a la esquizofrenia inducida por "estrés por sulfuro".
Los tratamientos actuales para la esquizofrenia se centran en el sistema de dopamina y serotonina en el cerebro. Debido a que estos medicamentos no son muy efectivos y tienen efectos secundarios, Yoshikawa dice que las compañías farmacéuticas han abandonado el desarrollo de nuevos medicamentos ". Se necesita un nuevo paradigma paraEl desarrollo de nuevos fármacos ", explica." Actualmente, alrededor del 30% de los pacientes con esquizofrenia son resistentes a la terapia antagonista del receptor de dopamina D2. Nuestros resultados proporcionan un nuevo principio o paradigma para el diseño de fármacos, y actualmente estamos probando si inhibir la síntesisdel sulfuro de hidrógeno puede aliviar los síntomas en modelos de esquizofrenia en ratones ".
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Materiales proporcionados por RIKEN . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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