Un equipo nacional de investigadores ha encontrado un anticuerpo que protege a los ratones contra una amplia gama de virus de influenza potencialmente letales, avanzando en los esfuerzos para diseñar una vacuna universal que pueda tratar o proteger a las personas contra todas las cepas del virus.
El estudio, que Scripps Research realizó conjuntamente con la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis y la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en Nueva York, apunta a un nuevo enfoque para abordar los casos graves de gripe, incluidas las pandemias. La investigaciónse publica en la edición del 25 de octubre de ciencia .
Ian Wilson de Scripps Research, DPhil, uno de los tres coautores principales, dice que el anticuerpo en el centro del estudio se une a una proteína llamada neuraminidasa, que es esencial para que el virus de la gripe se replique en el cuerpo.
La proteína, ubicada en la superficie del virus, permite que las células huésped infectadas liberen el virus para que pueda propagarse a otras células. Tamiflu, el fármaco más utilizado para la infección grave de la gripe, funciona inactivando la neuraminidasa. Sin embargo, muchas formasde la neuraminidasa existe, dependiendo de la cepa de la gripe, y tales medicamentos no siempre son efectivos, especialmente a medida que se desarrolla resistencia a los medicamentos
"Hay muchas cepas de virus de la gripe que circulan, por lo que cada año tenemos que diseñar y producir una nueva vacuna que coincida con las cepas más comunes de ese año", dice el coautor principal Ali Ellebedy, PhD, profesor asistente de patologíae inmunología en la Universidad de Washington. "Ahora imagine si pudiéramos tener una vacuna que protegiera contra todas las cepas de influenza, incluidos los virus de influenza aviar humana, porcina y otros altamente letales. Este anticuerpo podría ser la clave para diseñar una vacuna verdaderamente universal".
Ellebedy descubrió el anticuerpo, una molécula inmune que reconoce y se une a una molécula extraña, en la sangre extraída de un paciente hospitalizado con gripe en el Hospital Barnes-Jewish en St. Louis en el invierno de 2017.
Ellebedy estaba trabajando en un estudio que analizaba la respuesta inmune a la infección por gripe en humanos en colaboración con el Centro de Investigación y Atención de Emergencia de la Universidad de Washington, que le enviaba muestras de sangre de pacientes con gripe consentidos. Rápidamente notó que una muestra de sangre en particular era inusual: Además de contener anticuerpos contra la hemaglutinina, la proteína principal en la superficie del virus, contenía otros anticuerpos que claramente apuntaban a otra cosa.
"En el momento en que recién comenzábamos, y estaba configurando mi laboratorio para que no tuviéramos las herramientas para ver qué más podrían atacar los anticuerpos", dice Ellebedy, profesor asistente de medicina y microbiología molecular.
Envió tres de los anticuerpos al coautor Florian Krammer, PhD, profesor de microbiología en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. Experto en neuraminidasa, Krammer probó los anticuerpos contra su extensa biblioteca de proteínas de neuraminidasa. Al menosuno de los tres anticuerpos bloqueó la actividad de la neuraminidasa en todos los tipos conocidos de neuraminidasa en los virus de la gripe, lo que representa una variedad de cepas humanas y no humanas.
"La amplitud de los anticuerpos realmente nos sorprendió", dice Krammer. "Por lo general, los anticuerpos anti-neuraminidasa pueden ser amplios dentro de un subtipo, como el H1N1, pero un anticuerpo con actividad potente a través de los subtipos no era conocido.primero, no creíamos en nuestros resultados. Especialmente la capacidad de los anticuerpos para cruzarse entre los virus de la influenza A y la influenza B es simplemente alucinante. Es sorprendente lo que el sistema inmunitario humano es capaz de hacer si se presentan los antígenos correctos ".
Para saber si los anticuerpos podrían usarse para tratar casos graves de gripe, Krammer y sus colegas los probaron en ratones que recibieron una dosis letal del virus de la gripe. Los tres anticuerpos fueron efectivos contra muchas cepas, y un anticuerpo, llamado "1G01 ", protegido contra las 12 cepas analizadas, que incluyeron los tres grupos de virus de la gripe humana, así como las cepas aviarias y otras no humanas.
"Todos los ratones sobrevivieron, incluso si recibieron el anticuerpo 72 horas después de la infección", dice Ellebedy. "Definitivamente se enfermaron y perdieron peso, pero aún así los salvamos. Fue notable. Nos hizo pensar que podríapoder usar este anticuerpo en un escenario de cuidados intensivos cuando tenga a alguien enfermo de gripe y sea demasiado tarde para usar Tamiflu ".
Tamiflu debe administrarse dentro de las 24 horas posteriores a los síntomas. Un medicamento que podría usarse más tarde ayudaría a muchas personas diagnosticadas después de que se cerró la ventana de Tamiflu. Pero antes de que los investigadores pudieran siquiera pensar en diseñar dicho medicamento basado en el anticuerpo, necesitabanpara entender cómo estaba interfiriendo con la neuraminidasa.
Se dirigieron a Wilson de Scripps Research, conocido mundialmente por su trabajo como biólogo estructural. Wilson es presidente del Departamento de Biología Estructural y Computacional Integrativa del Instituto, y ha realizado numerosos hallazgos importantes que han dado forma a los esfuerzos para desarrollar vacunas universales contra la gripe y la gripe.otros virus complejos como el VIH.
Wilson y Xueyong Zhu, PhD, un científico del personal del laboratorio de Wilson, mapearon las estructuras de los anticuerpos mientras estaban unidos a la neuraminidasa. Descubrieron que cada uno de los anticuerpos tenía un asa que se deslizaba dentro del sitio activo de la neuraminidasa como un palo entreengranajes: los bucles impidieron que la neuraminidasa liberara nuevas partículas de virus de la superficie de las células, rompiendo así el ciclo de producción viral en las células huésped.
"Nos sorprendió la forma en que estos anticuerpos lograron insertar un solo bucle en el sitio activo conservado sin entrar en contacto con las regiones hipervariables circundantes, logrando así una amplitud mucho mayor contra la neuraminidasa de diferentes virus de la gripe que la que hemos visto antes", dice Wilson.
Las estructuras mostraron que los anticuerpos proporcionan una protección tan amplia porque se dirigen a los residuos conservados en el sitio activo de la proteína neuraminidasa. Ese sitio se mantiene casi igual a través de cepas de gripe relacionadas distantes porque incluso cambios menores podrían abolir la capacidad de la proteína para hacer sutrabajo, evitando así que el virus se replique.
Los investigadores están trabajando en el desarrollo de tratamientos y vacunas nuevos y mejorados para la influenza basados en el anticuerpo 1G01.
"La neuraminidasa ha sido ignorada como una vacuna candidata durante mucho tiempo", dice Ellebedy. "Estos anticuerpos nos dicen que no debería haberse pasado por alto. Ahora que sabemos cómo es un anticuerpo ampliamente protector contra la neuraminidasa, tenemosun enfoque alternativo para comenzar a diseñar nuevas vacunas que induzcan anticuerpos como este. Y eso podría ser realmente importante si vamos a descubrir cómo diseñar una vacuna verdaderamente universal ".
El estudio fue apoyado por las subvenciones del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas R01 AI117287, R21 AI139813, U01 AI141990 y los Institutos Nacionales de Salud R56 AI117675.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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