En un hallazgo que podría ayudar a conducir a nuevas terapias para enfermedades inmunes como la esclerosis múltiple y la EII, los científicos informan en Revista de Medicina Experimental identificación de un gen y una familia de proteínas fundamentales para la formación de células T maduras y completamente funcionales en el sistema inmunológico.
Las células T son una parte esencial de las defensas inmunitarias de nuestro cuerpo, lo que lo ayuda a defenderse de los gérmenes que causan enfermedades inmunitarias, cáncer y otras enfermedades.
Los investigadores del Centro Médico del Hospital de Niños de Cincinnati que dirigieron el estudio dicen que sus experimentos muestran que la proteína activadora del factor de transcripción 1, o AP-1, es fundamental para preparar el escenario para los procesos microbiológicos en el núcleo de las células T inmaduras tempranas que permiten que las célulaspara formar correctamente.
Para que las células T se activen y maduren, los científicos dicen que AP-1 debe ayudar a abrir la cromatina, la estructura retorcida del ADN que se enrolla y se condensa en el núcleo celular para controlar la célula. Esto estimula una cascada de factores genéticos yprogramas moleculares que cooperan para formar las células. En experimentos en los que los científicos inhibieron AP-1 en las primeras células T CD4, la cromatina no se abrió como se suponía y las células T no se formaron ni funcionaron correctamente.
Lo que hace que el hallazgo sea significativo es que el factor de transcripción AP-1 se acumula e influye en los procesos moleculares en sitios llamados loci de riesgo. Los loci de riesgo son ubicaciones en la cromatina que son propensas a mutaciones genéticas y están vinculadas a múltiples enfermedades inmunitarias, como la enfermedad inflamatoria intestinal, alergias o la enfermedad neurodegenerativa esclerosis múltiple.
"Nuestros hallazgos nos permiten realizar nuevos estudios sobre lo que está sucediendo molecular y mecánicamente en estos loci de riesgo cuando las mutaciones están presentes y cuando no lo están", dijo Artem Barski, PhD, investigador principal del estudio y científico en las divisiones de Alergia yInmunología y genética humana. "Nuestro objetivo es utilizar este conocimiento mecanicista para eventualmente desarrollar vacunas protectoras, terapias inmunes contra el cáncer o reducir las respuestas inmunitarias patológicas como el asma, las alergias y la autoinmunidad".
Combinación de biología y computadoras
La investigación implica una colaboración multidisciplinaria de diferentes equipos, incluidos científicos del Centro de Genómica y Etiología Autoinmune y la división de Informática y Genética Biomédica.
Combinando diferentes métodos de análisis biológicos y computacionales, el equipo de investigación pudo perfilar la accesibilidad de la cromatina a la remodelación molecular durante las primeras etapas de activación de las células T CD4. Utilizaron tecnologías llamadas ChIP-seq inmunoprecipitación de cromatina y ATAC-SeqEnsayo de cromatina accesible por transposasa que analiza todas las diferentes interacciones de las proteínas con el ADN y el estado de la cromatina. Esto permitió a los investigadores identificar los sitios de unión específicos en la cromatina de las proteínas asociadas al ADN.
La combinación del análisis experimental y computacional reveló la unión de AP-1 al ADN durante las primeras etapas de la activación de las células T CD4. Los investigadores muestran que cuando AP-1 se une a ciertas ubicaciones de cromatina, lo hace junto con su socio molecular, NFAT1factor nuclear de las células T activadas. Los investigadores dijeron que estudios anteriores se han centrado en la alteración genética de los miembros individuales de las proteínas de la familia AP-1, de las cuales hay dieciocho. Sin embargo, en el estudio actual, los investigadores dijeron que bloquearon ampliamente la AP-1 familia de proteínas en células T humanas vírgenes.
Cuando los autores del estudio inhibieron la AP-1, dijeron que impedía los cambios de cromatina que normalmente ocurren en el núcleo celular y la T no se activó. Ahora Barski y sus colegas están trabajando para descubrir si la ausencia de AP-1 contribuye a que las personasadquirir una enfermedad inmune cuando AP-1 no puede unirse con loci mutados. Barski dice que los científicos quieren usar nueva información de sus experimentos futuros para buscar terapias nuevas e innovadoras que podrían cambiar el resultado para los pacientes.
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Materiales proporcionado por Centro médico del Hospital Infantil de Cincinnati . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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