Los investigadores han descubierto en ratones cómo uno de los pocos genes vinculados definitivamente a la esquizofrenia, llamado SETD1A, probablemente confiere riesgo de la enfermedad. Los ratones genéticamente modificados para carecer de una versión funcional del gen codificador de enzimas mostraron anormalidades en la memoria de trabajo, imitando a esoscomúnmente visto en pacientes con esquizofrenia. Restaurar la función del gen corrigió el déficit de la memoria de trabajo. Contrarrestar las deficiencias del gen también reparó los déficits del circuito neuronal en ratones adultos, lo que sugiere pistas para posibles estrategias de tratamiento. Un equipo de científicos dirigido por Joseph Gogos, MD, Ph.D., de la Universidad de Columbia, en la ciudad de Nueva York, informó sobre su investigación, respaldada por los Institutos Nacionales de Salud, en neurona .
"Se podría llamar a SETD1A un regulador maestro", explicó David Panchision Ph.D., del Instituto Nacional de Salud Mental NIMH de los NIH, que cofinancia el estudio. Este gen de riesgo de esquizofrenia codifica una enzima que influyela expresión de muchos otros genes. En ratones, una versión cobarde de SETD1A interrumpió la expresión génica en una red que albergaba a otros sospechosos genómicos de esquizofrenia. Sorprendentemente, las anormalidades resultantes fueron reversibles ".
Los investigadores han identificado variaciones genéticas comunes y raras que contribuyen al riesgo de esquizofrenia. El SETD1A mutante es uno de los pocos genes raros que se sabe que confieren inequívocamente el riesgo de esquizofrenia. Mientras que las variaciones genéticas comunes relacionadas con la esquizofrenia ejercen individualmente solo pequeños efectos sobre el riesgo, tener una sola copia mutante de SETD1A es suficiente para conferir un gran aumento en el riesgo de enfermedad. SETD1A desempeña un papel clave en la regulación epigenómica: la activación y desactivación de genes en respuesta a la experiencia, un proceso molecular generalizado en elLas mutaciones en SETD1A se han encontrado principalmente en personas con esquizofrenia, lo que sugiere que esta variación genética rara podría tener pistas importantes sobre el proceso de la enfermedad subyacente.
Para descubrir cómo dicha mutación en SETD1A afecta las células cerebrales, los circuitos y el comportamiento, Gogos y sus colegas modelaron los efectos en ratones que portan una mutación que reduce a la mitad la expresión del gen.
Los ratones genéticamente alterados vacilaron en las tareas que requieren la navegación de un laberinto para recibir una recompensa. Las tareas evalúan la memoria de trabajo de los animales, teniendo en cuenta la información y recuperándola para guiar el comportamiento, una habilidad a menudo afectada en la esquizofrenia.
El gen mutado también interrumpió la maquinaria celular mediante la cual las neuronas se comunican entre sí. Por ejemplo, atrofió el crecimiento y la ramificación de las extensiones celulares y redujo el número de espinas en estas extensiones, que son necesarias para transmitir señales químicas de las células vecinasen impulsos eléctricos.
Subyacente a la función y el crecimiento neuronal deteriorado, los investigadores descubrieron que el gen SETD1A mutante interrumpió la regulación de muchos otros genes con los que está conectado en red. Clases enteras de genes se subexpresaron mientras que otros se sobreexpresaron, dependiendo de su relación conEl gen. Una clase se superpuso notablemente con la variación genética asociada con la esquizofrenia en neuronas clave piramidales del manto externo del cerebro, o corteza, con probables efectos acumulativos sobre la estructura y función celular, sugieren los investigadores.
Restablecer experimentalmente la expresión normal de SETD1A en ratones adultos restableció la función de memoria de trabajo de los animales. Además, inhibir la expresión de un gen llamado LSD1, que contrarresta SETD1A, corrigió todas las anormalidades de comunicación neuronal y de comportamiento de los animales. La evidencia indicó que muchos deEstos mecanismos identificados en el cerebro del ratón se han conservado a través de la evolución y probablemente juegan un papel similar en los humanos.
Reactivar la función SETD1A o contrarrestar los efectos posteriores de la deficiencia de SETD1A en el cerebro adulto, tal vez con inhibidores de LSD1, puede ser prometedor para tratar los déficits cognitivos de la esquizofrenia, sugieren los investigadores.
"Aunque existen mutaciones SETD1A en un pequeño porcentaje de todos los pacientes con esquizofrenia, muchas personas diagnosticadas con el trastorno tienen problemas similares a los causados por esta mutación", explicó Gogos. "Por lo tanto, las terapias que son específicas para SETD1A pueden tener implicaciones más ampliaspara la esquizofrenia en su conjunto "
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Materiales proporcionados por NIH / Instituto Nacional de Salud Mental . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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