Cuando la glándula suprarrenal produce demasiada aldosterona, esto a menudo conduce a hipertensión arterial y daño renal hiperaldosteronismo. Recientemente se ha descubierto que varios pacientes albergan una mutación en el gen para el canal de cloruro de ClC-2. Investigadores dirigidos porEl profesor Thomas Jentsch ha podido mostrar por primera vez cómo los canales alterados causan la enfermedad. Sus resultados se informan en la revista Comunicaciones de la naturaleza .
La hormona esteroidea aldosterona, junto con otros mecanismos, controla nuestra presión arterial. Es secretada por las glándulas suprarrenales y regula el equilibrio de agua y sal en el cuerpo. Las glándulas suprarrenales en pacientes afectados por hiperaldosteronismo producen cantidades excesivas de aldosterona, queconduce a una retención excesiva de sodio que a su vez aumenta la excreción de potasio. Al final, esto conduce a una presión arterial anormalmente alta, 'hipertensión arterial'. La combinación de una alta concentración de aldosterona y presión arterial alta a menudo resulta adicionalmente en daño renal.
Los mecanismos patológicos de la enfermedad, también conocidos como síndrome de Conn, no se entendieron completamente. En 2018, los científicos con sede en París alrededor de la profesora Maria-Christina Zennaro se unieron con colegas de la Leibniz-Forschungsinstitut fuer Molekulare Pharmakologie FMP y elEl Centro Max Delbrueck MDC, así como otros científicos en Alemania y EE. UU. En torno al profesor Ute Scholl del Instituto de Salud de Berlín BIH y Charite, encontraron mutaciones en el canal de cloruro de ClC-2 en pacientes afectados por este síndrome.Hasta la fecha, se han descrito un total de seis mutaciones diferentes publicado en Nature Genetics 2018. Sin embargo, la vía que conduce desde las mutaciones a la sobreproducción de aldosterona no había sido clara, hasta que los investigadores de FMP y MDC generaron y analizaron un modelo de ratón específico.
causalidad comprobada entre mutación y enfermedad
El equipo, dirigido por el profesor Thomas Jentsch, un pionero que descubrió la primera familia de canales de cloruro, incluida ClC-2, hace casi tres décadas, investigó inicialmente todas las mutaciones de ClC-2 causantes de aldosteronismo conocidas in vitro. Descubrieron quetodas estas mutaciones aumentaron drásticamente el flujo de cloruro a través del canal.
Para examinar la hipótesis de que el aumento del flujo de cloruro a través de ClC-2 causa hiperaldosteronismo, los investigadores desarrollaron un modelo de ratón en el que ClC-2 fue activado por una mutación 'artificial' que no se había informado en pacientes. Los ratones genéticamente modificados exhibieronLas corrientes de cloruro aumentaron enormemente en las células secretoras de aldosterona, lo que indirectamente condujo a un gran aumento en la concentración de aldosterona en la sangre de esos roedores. Al igual que en los pacientes, esto dio como resultado una presión sanguínea anormalmente elevada y una actividad secundariamente reducida de la renina, una hormona que normalmenteaumenta la producción de aldosterona. Además de demostrar que un aumento en las corrientes de Cl en las células de la glándula suprarrenal conduce al hiperaldosteronismo, los investigadores investigaron la vía patológica con gran detalle.
Canal de cloruro continuamente abierto
"Hemos visto cómo el canal está constantemente abierto debido a estas mutaciones, lo que cambia en gran medida el voltaje eléctrico a través de la membrana de la célula productora de hormonas. Esto conduce a una afluencia de calcio, que, a su vez, produce una sobreproducción de aldosterona", explica el Dr. Corinna Goeppner, quien, junto con el Dr. Ian Orozco, es el primer autor del artículo que se acaba de publicar en Comunicaciones de la naturaleza .
"Hemos podido mostrar paso a paso lo que sucede exactamente en el organismo debido al canal de cloruro mutado en nuestro modelo por primera vez", dijo el biólogo. "A este respecto, nuestro trabajo ha complementado y ampliado de manera excelentehallazgos genéticos humanos "
El mejor modelo para explorar el hiperaldosteronismo
El modelo de ratón desarrollado en Berlin Buch es el primer modelo in vivo que modela fielmente todos los síntomas de la enfermedad. Por lo tanto, es el modelo perfecto para investigar los mecanismos patológicos del hiperaldosteronismo e identificar efectos secundarios como el daño a largo plazoLos investigadores ya pudieron detectar daños leves en los riñones, pero esperan que se descubran más efectos: "Por el momento, suponemos que un canal de cloruro constitutivamente abierto también podría afectar a otros órganos", dice el líder del grupo Thomas Jentsch.sigue siendo un área gris en la medicina, aunque las consecuencias a largo plazo son muy relevantes para los pacientes. "Nuestro modelo de ratón definitivamente puede ayudar a aclarar la situación. Esto reafirma una vez más lo relevante que puede ser la investigación básica para aplicaciones clínicas" fmp
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro Max Delbrück de Medicina Molecular en la Asociación Helmholtz . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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