Los investigadores de Columbia han restaurado la memoria de trabajo normal a un modelo de esquizofrenia en ratones, eliminando un síntoma central del trastorno que, en las personas, ha demostrado ser prácticamente imposible de tratar.
La memoria de trabajo es un proceso cerebral fundamental que se utiliza para retener y recordar información sobre la marcha, como recordar un nuevo número de teléfono el tiempo suficiente para marcarlo. Se ve gravemente afectado en personas con esquizofrenia que alteran su razonamiento, percepción y toma de decisiones.reutilizando un medicamento actualmente en desarrollo para la leucemia, el equipo de Columbia reparó las células cerebrales disfuncionales de los modelos de ratones, devolviendo esas células, y la memoria de trabajo de los animales, a un estado completo y saludable.
Estos hallazgos, publicados hoy en neurona desafíe la creencia generalmente aceptada de que las alteraciones celulares que subyacen a los problemas de memoria en la esquizofrenia no pueden repararse una vez que surgen los síntomas. También son muy prometedoras para tratar a los más de 21 millones de personas en todo el mundo que ya han sido diagnosticadas con esquizofrenia.
"Se cree que la esquizofrenia es un trastorno del neurodesarrollo que comienza años antes de que pueda diagnosticarse realmente, lo que hace que los aspectos subyacentes de la enfermedad sean extremadamente difíciles de entender y tratar", dijo Joseph Gogos, MD, PhD, investigador principal en Mortimer B. de ColumbiaZuckerman Mind Brain Behavior Institute y el autor principal del artículo. "El artículo de hoy muestra un camino prometedor: una forma de utilizar el conocimiento de los estudios genéticos para identificar medicamentos que restablecen la función cognitiva y celular normal en el cerebro adulto después del inicio de la enfermedad".
Los síntomas más conocidos de la esquizofrenia, paranoia, alucinaciones auditivas y delirios, a menudo se pueden controlar con medicamentos antipsicóticos. Sin embargo, las interrupciones de la memoria de trabajo, un problema subyacente que afecta a prácticamente todos los pacientes, han permanecido en gran medida intratables.esfuerzos para atacar las causas subyacentes de la enfermedad. Tales problemas de memoria pueden dificultar el mantenimiento de relaciones o un trabajo, esencialmente cortando a las personas con esquizofrenia del mundo que las rodea.
Para este estudio, el equipo de investigación se centró en el gen SETD1A, que produce una proteína que puede regular o cambiar la actividad de otros genes. Los científicos saben desde hace tiempo que este gen es importante para que los embriones crezcan adecuadamente. Pero en 2014, El Dr. Gogos y sus colaboradores descubrieron que las mutaciones en SETD1A también están asociadas con la esquizofrenia en las personas.
Los investigadores examinaron el comportamiento de los ratones con genes SETD1A que producen la mitad de la proteína que de costumbre, para imitar las observaciones en pacientes. En comparación con los ratones normales, estos animales exhibieron los déficits de memoria reveladores asociados con la esquizofrenia y tuvieron dificultades para navegar en un laberinto simple.
Las células cerebrales llamadas neuronas en la corteza prefrontal de los animales, una región cerebral crítica para la memoria y los comportamientos complejos, se veían muy diferentes en estos ratones. Normalmente, las neuronas en esta región tienen ramas extensibles. Utilizan estas ramas para conectarse con otras neuronasy comunicarse con sus vecinos celulares. Pero las ramas neuronales de los ratones con deficiencia de SETD1A eran cortas y con retraso en el crecimiento.
"Los axones deformes de las neuronas les impidieron hacer las conexiones necesarias con las neuronas cercanas a ellas o en otras partes del cerebro", dijo Jun Mukai, PhD, coautor del artículo y científico asociado de investigación en Gogos.laboratorio.
Buscando formas de reparar las células, el equipo comenzó a pensar en formas de manipular SETD1A. El Dr. Gogos y su laboratorio se asociaron con el investigador principal del Instituto Zuckerman y el genetista Stavros Lomvardas, PhD, y miembros del laboratorio Lomvardas, para provocaraparte del papel de SETD1A en el cerebro.
"Descubrimos que SETD1A es una multitarea genómica", dijo Enrico Cannavó, PhD, científico investigador postdoctoral en el laboratorio de Lomvardas y coautor del artículo. "A veces SETD1A enciende un gen, mientras que otras veces lo hace.desactivado. Esta capacidad de aumentar y disminuir la actividad genética hace que SETD1A sea complicado de estudiar "
Complicando aún más este trabajo fue el hecho de que no hay medios conocidos para manipular SETD1A farmacológicamente, como con un medicamento, por lo que el equipo identificó una solución alternativa. Encontraron otro gen llamado LSD1 no relacionado con la sustancia psicoactiva LSD.apagado, este gen anuló los efectos nocivos de SETD1A.
"A las pocas semanas de administrar un inhibidor de LSD1, la memoria de los animales mejoró dramáticamente", dijo el Dr. Mukai. "Aún más sorprendente fue lo que observamos en los cerebros de los animales: sus axones crecieron en patrones similares a lo que vemosen un cerebro de ratón sano "
Esta observación demostró que el inhibidor de LSD1 no solo actuaba sobre los déficits de memoria relacionados con la esquizofrenia, sino también sobre los mecanismos moleculares subyacentes que los impulsan.
"Estos resultados también aclaran un nuevo papel de SETD1A en el cerebro", dijo el Dr. Cannavó. "Hemos encontrado pruebas definitivas de que no solo guía el desarrollo temprano, sino que también respalda las funciones continuas en el cerebro adulto, comocomo crecimiento axonal "
De hecho, SETD1A probablemente afecta aspectos adicionales de la función cerebral. El equipo plantea la hipótesis de que SETD1A influye en una serie de otros factores, como otros genes y proteínas, y que la actividad combinada de todos estos factores finalmente causa los déficits de memoria observadosen ratones mutantes
Los trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia han demostrado ser difíciles de tratar, en parte porque carecen de una sola causa, un solo gen roto. Con múltiples factores genéticos y ambientales que pueden estar en juego, estos hallazgos podrían allanar el camino a medicamentos personalizados diseñados para personas con SETD1Amutaciones, y quizás estrategias de tratamiento aún más amplias.
"Aunque existen mutaciones SETD1A en un pequeño porcentaje de todos los pacientes con esquizofrenia, muchas personas diagnosticadas con el trastorno tienen problemas similares a los causados por esta mutación", dijo el Dr. Gogos, quien también es profesor de neurociencia en el Colegio de Médicos Vagelos de Columbiay cirujanos. "Por lo tanto, las terapias que son específicas de SETD1A pueden tener implicaciones más amplias para la esquizofrenia en su conjunto".
En el futuro, el equipo espera aclarar aún más los roles de SETD1A. También esperan ampliar y ajustar sus investigaciones sobre los inhibidores de LSD1 como estrategia terapéutica.
"Varios inhibidores de LSD1 se encuentran en ensayos clínicos en etapas tempranas para tratar la leucemia y otras formas de cáncer", dijo el Dr. Gogos. "Estamos explorando si podrían reutilizarse para tratar a pacientes con esquizofrenia".
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Materiales proporcionado por El Instituto Zuckerman de la Universidad de Columbia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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