Investigadores de los Institutos Nacionales de Salud NIH han desarrollado un nuevo y mejorado vector viral, un vehículo basado en virus que entrega genes terapéuticos, para usar en terapia génica para la enfermedad de células falciformes. En pruebas de laboratorio avanzadas con modelos animales, el nuevo vector fue hasta 10 veces más eficiente en la incorporación de genes correctivos en las células madre de médula ósea que los vectores convencionales utilizados actualmente, y tenía una capacidad de carga de hasta seis veces mayor, informan los investigadores.
El desarrollo del vector podría hacer que la terapia génica para la enfermedad de células falciformes sea mucho más efectiva y allanar el camino para un uso más amplio como un enfoque curativo para el trastorno sanguíneo doloroso y potencialmente mortal. La enfermedad de células falciformes afecta a aproximadamente 100,000 personas en elEstados Unidos y millones en todo el mundo.
"Nuestro nuevo vector es un avance importante en el campo de la terapia génica para la enfermedad de células falciformes", dijo el autor principal del estudio, John Tisdale, MD, jefe de la Rama de Terapia Celular y Molecular del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre NHLBI. "Es el nuevo chico en el bloque y representa una mejora sustancial en nuestra capacidad de producir vectores de alta capacidad y alta eficiencia para tratar este desorden devastador".
Los investigadores han usado vehículos basados en virus durante años en experimentos de terapia génica, donde han sido muy efectivos en la entrega de genes terapéuticos a las células madre de la médula ósea en el laboratorio antes de devolverlos al cuerpo. Pero siempre hay espacio para mejorar su diseñoCon el fin de optimizar la eficacia, señaló Tisdale. Comparó el nuevo vehículo basado en virus con un automóvil nuevo y mejorado que también es mucho más fácil y barato para la fábrica.
El estudio fue apoyado por el NHLBI y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales NIDDK, ambos parte del NIH. Se publicó en línea hoy en Comunicaciones de la naturaleza .
La enfermedad de células falciformes es un trastorno sanguíneo hereditario causado por una mutación o falta de ortografía en el gen de la beta-globina o gen de la? -Globina. Esta mutación hace que la hemoglobina, el ingrediente principal de las células sanguíneas, produzca células falciformes.que pueden adherirse a las paredes de los vasos sanguíneos, causando obstrucción, dolor, anemia, daño a órganos y muerte prematura. Con la terapia génica, los médicos modifican las células madre hematopoyéticas productoras de sangre de la médula ósea del paciente en el laboratorio agregando una copia normaldel gen de la beta-globina mediante el uso de un vector viral. Luego reinfunden las células madre modificadas en el paciente para producir glóbulos rojos normales en forma de disco.
Durante los últimos 30 años, los investigadores han estado diseñando estos vectores de beta-globina en una orientación estructural inversa, lo que significa que los genes terapéuticos incorporados en el virus son traducidos, o "leídos", de derecha a izquierda por la maquinaria de fabricación de vectores virales- al igual que leer una oración en inglés al revés. La razón de la orientación inversa es la expresión sensible de un componente molecular clave del vector llamado intrón 2. Este segmento es necesario para la expresión del gen de beta-globina de alto nivel, pero se corta duranteel proceso normal de preparación del vector si se deja en la dirección natural hacia adelante. Los ensayos de terapia génica que usan vectores orientados hacia atrás para la enfermedad de células falciformes y la beta-talasemia han sido en gran medida alentadores, dijeron los investigadores, pero este complicado proceso de traducción génica ha hecho que el vectorpreparación y eficiencia de transferencia de genes más difícil.
Hace unos 10 años, Tisdale y Naoya Uchida, MD, Ph.D., un científico del personal de su laboratorio, buscaron un vehículo de entrega mejorado, como diseñar un mejor automóvil y decidieron emprender un rediseño radical delvector de beta-globina. Se les ocurrió un diseño único que dejó intacto el intrón 2 y crearon el nuevo vector de beta-globina orientado hacia adelante. En contraste con el vector anterior, la secuencia génica o "mensaje" delTisdale explicó que el nuevo vector de beta-globina se lee de izquierda a derecha, como leer una oración normal, lo que hace que el enfoque de traducción génica sea menos complicado.
Los investigadores probaron los nuevos vectores en ratones y monos y compararon los resultados con los vectores con orientación inversa. Descubrieron que los nuevos vectores podían transferir una carga viral mucho más alta, hasta seis veces más genes terapéuticos de beta-globina que los convencionales.vectores, y tenían una eficiencia de transducción de cuatro a 10 veces mayor, una medida de la capacidad de incorporar genes correctivos en las células de médula ósea repobladas. Los nuevos vectores también mostraron una capacidad de longevidad, permaneciendo en su lugar cuatro años después del trasplante. Los investigadores también encontraron quepodrían producirse en cantidades mucho más altas que los vectores convencionales, potencialmente ahorrando tiempo y reduciendo los costos asociados con la producción de vectores a gran escala.
"Nuestro laboratorio ha estado trabajando para mejorar los vectores de beta-globina durante casi una década ... y finalmente decidió probar algo radicalmente diferente, y funcionó", dijo Tisdale. "Estos hallazgos nos acercan a una terapia génica curativa"enfoque para los trastornos de la hemoglobina "
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Materiales proporcionado por NIH / Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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