Los investigadores de la Facultad de medicina de la Universidad de Stanford han identificado un defecto molecular que parece casi universal entre los pacientes con enfermedad de Parkinson y aquellos con un alto riesgo de contraerla.
El descubrimiento podría proporcionar una forma de detectar el trastorno neurodegenerativo en sus primeras etapas, antes de que los síntomas comiencen a manifestarse. Y apunta a la posibilidad de detener la progresión de la enfermedad. El defecto parece ser exclusivo de las personas con enfermedad de Parkinson.
"Hemos identificado un marcador molecular que podría permitir a los médicos diagnosticar el Parkinson de manera precisa, temprana y de una manera clínicamente práctica", dijo Xinnan Wang, MD, PhD, profesor asociado de neurocirugía. "Este marcador podría usarse para evaluar el medicamentocapacidad de los candidatos para contrarrestar el defecto y detener la progresión de la enfermedad "
Los científicos también identificaron un compuesto que parece revertir el defecto en las células tomadas de pacientes con Parkinson. En modelos animales de la enfermedad, el compuesto evitó la muerte de las neuronas cuya pérdida subyace a la enfermedad.
Estos pasos se describen en un estudio que se publicará en línea el 26 de septiembre metabolismo celular . Wang es el autor principal del estudio. Los académicos posdoctorales Chung-Han Hsieh, PhD, y Li Li, MD, PhD, comparten la autoría principal.
enfermedad neurodegenerativa común
El Parkinson, la segunda enfermedad neurodegenerativa más común, afecta a 35 millones de personas en todo el mundo. Mientras que entre el 5% y el 10% de los casos son familiares, el resultado heredado de mutaciones genéticas conocidas, la gran mayoría son esporádicas e involucran interacciones complejas de múltiples desconocidosgenes y factores ambientales.
Por lo tanto, es alentador, dijo Wang, que tanto el marcador de diagnóstico como el tratamiento funcionaran en células de pacientes con Parkinson con versiones familiares o esporádicas de la afección.
Un trastorno del movimiento progresivo relacionado con la edad, la enfermedad se deriva de la misteriosa muerte de un conjunto de células nerviosas o neuronas en el cerebro que ajusta el movimiento corporal. Estas neuronas, que se originan en una estructura del cerebro medio,La sustancia negra, se conoce como dopaminérgica porque secreta una sustancia, la dopamina, para transmitir señales de modulación de movimiento a otras neuronas. Para cuando una persona comienza a manifestar síntomas de la enfermedad, se estima que el 50% de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra ya tienemurió.
Se desconoce qué hace que estas neuronas en particular mueran. Una teoría líder sostiene que la intensidad especial con la que realizan sus tareas agota sus mitocondrias. Estos componentes celulares del tamaño de una bacteria generan energía para las células a cambio de un suministro constante de materias primas: oxígenoy carbohidratos o grasas ricos en carbono.
Este proceso, conocido como respiración, tiene un inconveniente: inevitablemente genera subproductos tóxicos llamados radicales libres, que no solo pueden causar daño celular sino que son extremadamente dañinos para las mitocondrias mismas.
Se sabe que el Parkinson implica un defecto en la función mitocondrial. Cuanto más duro tiene que trabajar una célula, más energía tienen que producir sus mitocondrias, y es más probable que se quemen. Las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra están entrelas células que trabajan más duro del cuerpo.
Las mitocondrias pasan gran parte de su tiempo unidas a una red de "caminos" de proteínas que entrecruzan las células. Al igual que los autos viejos que ya no pueden pasar una prueba de smog porque no pueden dejar de arrojar gases de escape nocivos, las mitocondrias defectuosas deben eliminarseel camino. Nuestras células tienen una técnica para eliminar los clunkers mitocondriales: una serie de proteínas que las transportan a los centros de reciclaje de la célula. Pero primero, esas proteínas tienen que eliminar una molécula adaptadora llamada Miro que une las mitocondrias, dañadas o sanas, a lacuadrícula.
El grupo de Wang identificó previamente un defecto de eliminación mitocondrial en las células de los pacientes con Parkinson: su incapacidad para eliminar a Miro de las mitocondrias dañadas.
En el nuevo estudio, el equipo de Wang obtuvo muestras de piel de 83 pacientes con Parkinson, cinco parientes cercanos asintomáticos considerados de alto riesgo, 22 pacientes diagnosticados con otros trastornos del movimiento y 52 sujetos de control sanos. Extrajeron fibroblastos, células comunesen el tejido de la piel: a partir de las muestras, las cultivó en placas de Petri y las sometió a un proceso estresante que ensucia las mitocondrias. Esto debería resultar en su eliminación, precedida necesariamente por la eliminación de las moléculas de Miro que las unen a la rejilla.
Sin embargo, los investigadores encontraron el defecto de eliminación de Miro en 78 de los 83 fibroblastos de Parkinson 94% y en las 5 muestras de "alto riesgo", pero no en fibroblastos del grupo de control u otro o de pacientes con otrostrastornos del movimiento
Detección de moléculas pequeñas
Luego, los investigadores seleccionaron 6.835.320 moléculas pequeñas, cuyas estructuras residen en una base de datos disponible comercialmente, en colaboración con Atomwise Inc. El software de la compañía de biotecnología predijo que 11 de estas moléculas se unirían a Miro de una manera que facilitaría su separación de las mitocondriasy, además, sería no tóxico, disponible por vía oral y capaz de cruzar la barrera hematoencefálica, informa el estudio.
Después de alimentar estos compuestos a las moscas de la fruta durante siete días, los investigadores determinaron que cuatro de ellos redujeron significativamente los niveles de Miro de las moscas sin toxicidad. Probaron un compuesto, que parecía apuntar a Miro de forma más exclusiva, en fibroblastos de un paciente con esporádicosEnfermedad de Parkinson: mejoró sustancialmente la eliminación de Miro en estas células después de su exposición al estrés que daña las mitocondrias.
Los científicos también alimentaron el compuesto con tres cepas diferentes de moscas de la fruta bioingeniería para desarrollar una dificultad de escalada similar al Parkinson. La administración del compuesto a esas moscas durante sus 90 días de vida no produjo toxicidad evidente y evitó la muerte de las neuronas dopaminérgicas en las trescepas y, en dos, conservaron su capacidad de escalada
Wang dijo que cree que los ensayos clínicos del compuesto o un análogo cercano no tienen más de unos años de descanso
"Nuestra esperanza", dijo, "es que si este compuesto u otro similar no es tóxico y eficaz y podemos administrarlo, como un medicamento con estatinas, a las personas que han dado positivo por el defecto de eliminación de Miro pero no lo hacenTodavía no tengo síntomas de Parkinson, nunca lo tendrán ".
La Oficina de Tecnología de Licencias de Stanford ha presentado una patente provisional para el uso del compuesto principal del estudio en la enfermedad de Parkinson y otros trastornos neurodegenerativos. Wang ha formado una compañía, CuraX, con el objetivo de acelerar su desarrollo.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina de Stanford . Original escrito por Bruce Goldman. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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