Utilizando herramientas computacionales para investigar redes de transcripción de genes en grandes colecciones de tejidos cerebrales, un equipo científico ha identificado un gen que actúa como un regulador maestro de la esquizofrenia durante el desarrollo temprano del cerebro humano. Los hallazgos pueden sentar las bases para futuros tratamientos para eltrastorno neuropsiquiátrico complejo.
"Debido a que cientos, o incluso miles, de genes pueden contribuir al riesgo de esquizofrenia, es crucial entender cuáles son los más importantes, orquestando redes centrales en la enfermedad", dijo el líder del estudio Kai Wang, PhD, de laDepartamento de Patología y Medicina de Laboratorio y el Centro Raymond G. Perelman para Terapéutica Celular y Molecular CCMT en el Hospital de Niños de Filadelfia CHOP. "Identificar a los reguladores maestros puede ayudarnos a orientarnos hacia objetivos prioritarios para nuevos tratamientos en el futuro".
El estudio apareció en línea hoy en Avances científicos . Wang co-dirigió la investigación con Jubao Duan, PhD, el Presidente de Investigación Charles R. Walgreen y un profesor asociado en el Centro de Genética Psiquiátrica del Sistema de Salud de la Universidad de North Shore NorthShore y la Universidad de Chicago, Evanston, Ill.El primer autor fue Abolfazi Doostparast Torshizi, PhD, del CCMT en CHOP.
Aunque la esquizofrenia afecta a aproximadamente 1 de cada 100 adultos, y es altamente heredable, la arquitectura genética del trastorno neuropsiquiátrico es notoriamente compleja, con muchas preguntas sin resolver. Wang y sus colegas comparan el estado actual del conocimiento con los avances recientes en la investigación del cáncer. Investigadores de oncologíahan identificado muchas rutas y redes genéticas que, cuando se perturban, dan como resultado tipos específicos de cáncer. Ese conocimiento ha permitido distinciones finas en el diagnóstico de subconjuntos entre tipos de cáncer, y ha llevado a tratamientos individualizados basados en el perfil genético del paciente.
La biología genómica subyacente en los trastornos neuropsiquiátricos es probablemente más desafiante. En el caso más extremo, los investigadores han propuesto recientemente un modelo "omnigénico", en el que casi todos los genes en un tipo de célula relevante para la enfermedad contribuyen a un trastorno neuropsiquiátrico específico,Pero Wang señala: "No todos los genes tienen el mismo peso, el problema es determinar cuáles son más importantes que otros".
Por lo tanto, el equipo del estudio usó enfoques de biología de sistemas computacionales para discernir una vía central relevante para la enfermedad en la esquizofrenia y descubrir un regulador maestro en esa vía que afecta a cientos de genes posteriores.
Wang y sus colegas analizaron dos conjuntos de datos independientes de muestras biológicas de pacientes con esquizofrenia y sujetos de control. Un conjunto de datos, el Consorcio CommonMind CMC, es una asociación público-privada con colecciones cerebrales bien curadas. El otro era una colección de cultivos primarioscélulas neuronales derivadas del epitelio olfativo CNON, generadas por los coautores del estudio en la Universidad del Sur de California y SUNY Downstate. El conjunto de datos CMC contenía tejido cerebral postmortem adulto, mientras que el conjunto de datos CNON, utilizado para validar los resultados del estudio CMC, representabacultivos celulares que contienen células neuronales de biopsias nasales. Aplicando un algoritmo desarrollado en la Universidad de Columbia para reconstruir las redes de transcripción de genes, el equipo del estudio identificó el gen TCF4 como regulador maestro para la esquizofrenia.
Estudios previos de asociación de todo el genoma GWAS habían indicado que TCF4 fue un lugar para el riesgo de esquizofrenia, dijo Wang, pero se sabía poco de los efectos funcionales del gen. El equipo de estudio investigó esos efectos al derribar o disminuir la expresión del gen en las células progenitoras neurales y las neuronas glutamatérgicas derivadas del tallo pluripotente inducidocélulas en el laboratorio de Duan en NorthShore.
Las observaciones en tres líneas celulares diferentes mostraron que, cuando se derribó, el predicho TCF4 las redes reguladoras se enriquecieron para los genes que muestran cambios transcriptómicos, así como para los genes involucrados en la actividad neuronal, los genes de riesgo de esquizofrenia que tienen importancia en todo el genoma y las mutaciones de novo asociadas a la esquizofrenia. Aunque algunos de los efectos celulares de TCF4 la desregulación se mostró previamente en ratones, Duan señaló que los resultados de la perturbación TCF4 las redes de genes en modelos de células madre humanas pueden ser más relevantes para los aspectos del desarrollo neurológico de los trastornos neuropsiquiátricos.
El estudio actual, dijeron los investigadores, prepara el escenario para futuras investigaciones. Una dirección, dijo Wang, es utilizar conjuntos de datos ampliados para explorar si otros reguladores maestros además de TCF4 puede actuar en la esquizofrenia. Si es así, eventualmente puede ser posible clasificar a los pacientes con esquizofrenia en subgrupos más sensibles a tratamientos específicos, como ocurre en muchos tipos de cáncer, para ayudar a implementar la medicina de precisión en enfermedades psiquiátricas.
Otros enfoques, Doostparast agregado, pueden incluir la búsqueda de genómica funcional a nivel de células individuales, para evaluar los tipos de células que están más influenciados por la expresión de genes desreguladora.
El estudio representa uno de los primeros ejemplos exitosos de combinar enfoques computacionales y modelos experimentales basados en células madre para desenredar redes complejas de genes en enfermedades psiquiátricas.
Wang observó limitaciones en el estudio. La validación empírica se centró en las células progenitoras neurales y las neuronas glutamatérgicas, pero otros tipos de células pueden investigarse en el futuro, como las interneuronas y la microglia, que también han estado implicadas en el desarrollo de la esquizofrenia.
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Materiales proporcionados por Hospital de Niños de Filadelfia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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