La terapia de células T con CAR, una forma rápidamente emergente de inmunoterapia que utiliza las propias células de los pacientes para tratar ciertos tipos de cánceres, puede ser una opción de tratamiento viable para otra afección potencialmente mortal: la enfermedad cardíaca.amable estudio, publicado hoy en Naturaleza , los investigadores de Penn Medicine utilizaron células T modificadas genéticamente para apuntar y eliminar los fibroblastos activados que contribuyen al desarrollo de la fibrosis cardíaca, un proceso de cicatrización que se encuentra en la mayoría de las formas de enfermedad cardíaca que resulta en rigidez cardíaca y disminución de la función del corazón.El equipo encontró que el enfoque redujo significativamente la fibrosis cardíaca y restauró la función cardíaca en ratones con enfermedad cardíaca causada por presión arterial alta.
"La capacidad de aprovechar las propias células de los pacientes para combatir el cáncer ha sido uno de los avances de investigación más prometedores de la última década, y estamos entusiasmados de encontrar formas de aprovechar este mismo tipo de tecnología para abordar otras enfermedades comunes", dijoEl autor correspondiente del estudio, Jonathan A. Epstein, MD, vicedecano ejecutivo, director científico y profesor de investigación cardiovascular William Wikoff Smith. "Si bien se necesita mucha más investigación antes de que podamos introducir este enfoque en el entorno clínico, esto marca unadar un paso adelante en nuestros esfuerzos para tratar, y potencialmente revertir, una condición que acelera la progresión de la insuficiencia cardíaca ".
La enfermedad cardíaca es la principal causa de muerte en los Estados Unidos, y la fibrosis cardíaca excesiva es un factor importante en la progresión de muchas formas de enfermedad cardíaca. Se desarrolla después de una inflamación crónica o una lesión cardíaca, cuando los fibroblastos cardíacos células que jueganun papel importante en la estructura del miocardio, la capa media muscular de la pared del corazón, se activa y comienza a remodelar el miocardio a través de la deposición de la matriz extracelular. La investigación ha demostrado que la eliminación de fibroblastos cardíacos activados puede reducir la rigidez del corazón, lo que lo hacemás fácil para que los ventrículos se relajen. Sin embargo, no existen terapias que se dirijan directamente a la fibrosis excesiva, y muy pocas intervenciones han demostrado la capacidad de mejorar la función cardíaca y los resultados entre los pacientes con insuficiencia cardíaca.
La terapia de células T con CAR, que implica la modificación genética de las células T del propio paciente para combatir enfermedades, se usa principalmente para tratar cánceres de la sangre, incluidos los tipos de linfoma y leucemia. El Abramson Cancer Center de Penn Medicine desarrolló lo que se convirtió en el primer CAR T aprobado del mundo-células, Kymriah. Impulsados por los recientes avances en el tratamiento de los cánceres, los investigadores buscaron determinar la viabilidad del uso del enfoque de células T con CAR para apuntar y atacar los fibroblastos cardíacos activados que contribuyen a la fibrosis.
Como primer paso, los investigadores lanzaron un experimento genético de prueba de concepto usando ratones que pueden expresar un antígeno artificial OVA en fibroblastos cardíacos. Los ratones fueron tratados con agentes para modelar la enfermedad cardíaca hipertensiva, una condición asociada con el ventrículo izquierdohipertrofia agrandamiento o engrosamiento de las paredes del corazón, disfunción sistólica y diastólica bombeo de sangre dentro y fuera del corazón y fibrosis cardíaca generalizada. Para atacar selectivamente las proteínas OVA que expresan fibroblastos cardíacos, el equipo trató a una cohorte de ratones concélulas T CD8 + diseñadas que expresan un receptor de células T afín contra el péptido OVA. En la marca de cuatro semanas, los ratones que fueron tratados con las células rediseñadas tenían significativamente menos fibrosis cardíaca, mientras que los ratones en los grupos de control todavía tenían fibrosis generalizada.
Después de establecer la viabilidad de este enfoque, los investigadores buscaron identificar una proteína expresada específicamente por fibroblastos activados que pudieran programar las células T genéticamente modificadas para reconocer y atacar. Usando una base de datos de secuencias de ARN, el equipo analizó datos de expresión génica de pacientes conenfermedad cardíaca e identificaron el objetivo: proteína de activación de fibroblastos FAP, una glicoproteína de la superficie celular. Luego, los investigadores transfirieron células T FAP CAR T modificadas genéticamente a ratones en las marcas de una y dos semanas, con el objetivo de apuntar y agotar los fibroblastos cardíacos que expresan FAP.un mes, los investigadores vieron una reducción significativa de la fibrosis cardíaca en los ratones que fueron tratados con las células modificadas, así como mejoras en la función diastólica y sistólica.
Los investigadores señalan que se necesitan estudios adicionales para confirmar la FAP como el objetivo óptimo y para garantizar que se minimicen los riesgos de seguridad.
"Hemos visto un enorme progreso en el tratamiento de ciertos cánceres mediante el uso de células T modificadas genéticamente. Nuestros hallazgos sugieren que este enfoque puede extenderse más allá del cáncer y servir como un tratamiento eficaz para las enfermedades cardíacas", dijo el primer autor Haig Aghajanian,PhD, miembro del laboratorio de Epstein.
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Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de la Universidad de Pennsylvania . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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