Los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas CPCNP ahora tienen opciones de tratamiento más mejoradas en comparación con la atención estándar con la adición de varios agentes nuevos llamados inhibidores de puntos de control inmunológico ICI. A pesar de estos cambios, muchos pacientes aún desarrollan enfermedad progresivadespués del tratamiento con ICI. En un nuevo estudio publicado en Investigación clínica del cáncer , los investigadores del Moffitt Cancer Center describen resultados prometedores de un ensayo clínico temprano que puede ofrecer a los pacientes que progresan después de la ICI una opción de tratamiento adicional.
En los últimos años se han aprobado varios agentes ICI para tratar el NSCLC, incluidos nivolumab, atezolizumab y pembrolizumab. Los ICI funcionan estimulando el sistema inmunológico para que se dirijan a las células cancerosas para su destrucción. Sin embargo, los pacientes pueden volverse resistentes a los ICI y desarrollar una enfermedad progresiva. Muchosde estos pacientes que tienen respuestas deficientes a las ICI tienen un número bajo de células T en su entorno tumoral. Por lo tanto, la comunidad del cáncer ha estado tratando de encontrar medicamentos que funcionen junto con las ICI para aumentar el número y la actividad de las células T en un tumor.
Varios estudios preclínicos, incluidos los realizados en Moffitt, han demostrado que los fármacos llamados inhibidores de histona desacetilasa inhibidores de HDAC son capaces de estimular el sistema inmunológico y mejorar la respuesta a las ICI. "En nuestros estudios preclínicos, informamos que los inhibidores de HDAC mejoranrespuesta al bloqueo de PD-1 en modelos de ratón de cáncer de pulmón aumentando el tráfico de células T a los tumores y mejorando la función de las células T ", explicó Amer Beg, Ph.D., miembro principal del Departamento de Inmunología de Moffitt.
Dados los resultados positivos de los estudios preclínicos con ICI e inhibidores de HDAC, los investigadores de Moffitt querían evaluar el beneficio potencial de estos agentes en pacientes con NSCLC. Llevaron a cabo un estudio de fase 1 / 1b de pembrolizumab más el inhibidor de HDAC vorinostat en 33 pacientes conNSCLC avanzado o metastásico.
"Hasta donde sabemos, esto representa la primera publicación de la combinación de ensayo clínico de ICI con un inhibidor de HDAC en cáncer de pulmón. Descubrimos que esta combinación fue bien tolerada y demostró actividad antitumoral preliminar en pacientes que eran refractarios a ICI anteriortratamiento ", dijo Jhanelle Gray, MD, miembro asistente del Departamento de Oncología Torácica de Moffitt.
Los investigadores informan que los eventos adversos más comunes durante el tratamiento fueron fatiga 33%, náuseas 27% y vómitos 27%. Los fármacos activadores del sistema inmunológico a menudo se asocian con eventos adversos relacionados con una mayor actividad del sistema inmunológico.Los eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico experimentados por los pacientes durante el estudio fueron similares a los notificados previamente para pembrolizumab, siendo el evento más común hipotiroidismo en el 15% de los pacientes. La combinación de pembrolizumab y vorinostat también demostró una actividad antitumoral preliminar. De 30 pacientesque fueron evaluables para su eficacia, 4 tuvieron una respuesta parcial al tratamiento y 16 desarrollaron enfermedad estable, para una tasa de control de la enfermedad del 67%
Durante el estudio, los investigadores realizaron un análisis correlativo para determinar si los biomarcadores sanguíneos o tisulares se asociaban con mejores resultados para los pacientes con el tratamiento combinado. Descubrieron que los pacientes que tenían niveles más altos de células T en el entorno estromal antes del tratamiento habían mejoradoresultados de la terapia. Según los investigadores, estas observaciones sugieren que el vorinostat puede sensibilizar los tumores a las ICI al hacer que las células T migren desde el estroma al lecho tumoral.
Los investigadores seguirán investigando esta hipótesis y la actividad de pembrolizumab y vorinostat en el ensayo de fase 2 en curso en pacientes con CPCNP avanzado / metastásico que no recibieron tratamiento con ICI anteriormente. "Creemos que nuestros resultados sientan las bases para la evaluación de ensayos futurosimpacto de los agentes epigenéticos en la respuesta ICI, y el descubrimiento de biomarcadores para evaluar la naturaleza dinámica de la respuesta inmune al principio del curso de tratamiento del paciente ", dijo Beg.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación y Centro de Cáncer H. Lee Moffitt . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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