El cáncer de pulmón es el segundo cáncer más común que se encuentra tanto en hombres como en mujeres. Se estima que habrá aproximadamente 228,000 nuevos casos de cáncer de pulmón este año, y casi el 30% de esos pacientes tendrán mutaciones en la vía KRAS. Este tipo dela mutación hace que el cáncer sea más agresivo y difícil de tratar. Los investigadores del Moffitt Cancer Center esperan cambiar eso. En un nuevo estudio publicado en Cancer Research, el equipo descubrió un nuevo enfoque de tratamiento que puede ayudar a este grupo de pacientes.
KRAS es un gen que regula la señalización celular de manera "activada" y "desactivada", lo que conduce a un crecimiento y división celular normal. Las mutaciones que se producen en el gen KRAS hacen que la proteína ignore cualquier señal "desactivada" que reciba,lo que resulta en un crecimiento celular no controlado. Es por eso que los investigadores han estado investigando áreas en la ruta de KRAS como posibles objetivos terapéuticos. Por ejemplo, en el melanoma, las terapias que se dirigen a la mutación BRAF, una proteína en la ruta de KRAS, han llevado a un paciente positivorespuesta.
Los investigadores de Moffitt creen que la quinasa MEK, también encontrada en la vía KRAS, puede ser un posible objetivo para el tratamiento del cáncer de pulmón. A través de una serie de exámenes de drogas, línea celular y experimentos con modelos animales, descubrieron que las células de cáncer de pulmón tratadas con el MEKEl inhibidor trametinib en combinación con las citocinas TNFα e IFNγ dio lugar a una muerte celular sustancialmente mayor que el tratamiento con un inhibidor de MEK solo. El TNFα fue identificado en la década de 1970 como factor de necrosis tumoral, pero el entusiasmo inicial por usarlo en el tratamiento contra el cáncer fue rápidamente amortiguado por la respuesta inflamatoria inducidadespués de la administración de TNFα y el hecho de que la mayoría de las células tumorales resisten la muerte por TNFα. En este estudio, el equipo de investigación descubrió que los inhibidores de MEK aumentan el número de receptores en la superficie celular para que TNFα se una, lo que conduce a la administración de másseñal de muerte celular potente y sostenida IFNγ, una citocina que se sabe que es crucial para la inmunidad antitumoral, aumenta aún más la actividad antitumoral del inhibidor de MEKsy TNFα.Es importante destacar que los inhibidores de MEK también aumentan considerablemente la expresión de genes objetivo TNFα e IFNγ, lo que puede conducir a un aumento de la inmunidad antitumoral.
"Los inhibidores de MEK por sí solos no brindan una respuesta general sólida para este grupo de pacientes", dijo Amer A. Beg, Ph.D., miembro principal del Departamento de Inmunología y Centro de Excelencia del Cáncer de Pulmón en Moffitt y autor principal de este estudioBeg y su equipo llevaron su investigación más allá al investigar si los inhibidores de MEK en combinación con terapias que se sabe que aumentan la expresión de TNFα e IFNγ proporcionarían una mejor respuesta. Descubrieron que agregar un inhibidor del punto de control inmunitario PD-1 con inhibidores de MEK resultó en el más fuerteRegresión tumoral en ratones. Los investigadores están planeando más estudios para combinar los inhibidores de MEK con otras terapias inmunes que proporcionan una fuerte expresión de estas citocinas en el microambiente tumoral, como los enfoques CAR T y terapia de células T adoptivas.
"Estos estudios ayudarán a determinar si la modulación del microambiente inmune junto con la señalización tumoral es una estrategia de tratamiento viable para pacientes con cáncer de pulmón con mutaciones KRAS y potencialmente otras mutaciones que dependen de la señalización MEK", dijo Mengyu Xie, un estudiante graduado de biología del cáncerestudiando en Moffitt y primer autor del estudio.
"Demostrar que un agente anticancerígeno puede modular de manera tan efectiva la actividad de una vía de señalización de citoquinas crucial para tantos procesos biológicos es conceptualmente novedoso y puede conducir a una nueva comprensión de las vías oncogénicas y las estrategias para atacarlos", dijo Beg.
Este trabajo fue apoyado por fondos del evento Moffitt's Miles for Moffitt y el Centro de Excelencia del Cáncer de Pulmón, Prelude to a Cure y el Programa de Investigación del Cáncer de Pulmón del Departamento de Defensa.
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Materiales proporcionado por Centro de Cáncer e Instituto de Investigación H. Lee Moffitt . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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