Las mallas adhesivas de ADN y proteínas extruidas por los glóbulos blancos llamados neutrófilos actúan como el pegamento que une los cristales de calcio y colesterol durante la formación de cálculos biliares, informaron investigadores en Alemania el 15 de agosto en la revista inmunidad . Los enfoques genéticos y farmacológicos que inhibieron la formación de estas llamadas trampas extracelulares de neutrófilos NET redujeron la formación y el crecimiento de cálculos biliares en ratones.
"Los neutrófilos se han considerado durante mucho tiempo la primera línea de defensa contra la infección y se ha demostrado que generan NET que enredan y matan a los patógenos", dice el autor principal del estudio Martin Herrmann, inmunólogo de la Universitätsklinikum Erlangen. "Aquí, proporcionamos evidencia adicional paraLa naturaleza de espada de doble filo de estos NET al demostrar que juegan un papel importante en el ensamblaje y el crecimiento de los cálculos biliares. Apuntar a los neutrófilos y la formación de NET puede convertirse en un instrumento atractivo para prevenir los cálculos biliares en poblaciones de alto riesgo ".
Los cálculos biliares son piezas de material duro, parecido a un guijarro, que pueden ser tan pequeños como un grano de arena o tan grandes como una pelota de golf. Se forman en un órgano con forma de pera llamado vesícula biliar, que libera bilis al intestino delgado a través deLos conductos biliares durante las comidas ayudan a descomponer la grasa. Aunque la mayoría de las personas con cálculos biliares no tienen síntomas, pueden causar dolor abdominal, náuseas y vómitos, y son una de las principales causas de ingresos hospitalarios en todo el mundo. La cirugía para extirpar la vesícula biliar es una delas operaciones más comunes realizadas en adultos en los Estados Unidos. Aunque existen medicamentos, pueden requerir meses o años de tratamiento para romper todos los cálculos biliares.
Un obstáculo que limita el desarrollo de nuevos tratamientos es que los científicos aún no entienden completamente cómo se forman los cálculos biliares. Se ha sabido durante décadas que la precipitación de colesterol y sales de calcio en la bilis es un requisito previo para la formación de cálculos biliares. Pero tieneno ha quedado claro qué causa que los cristales de calcio y colesterol se peguen durante el ensamblaje y el crecimiento de los cálculos biliares.
Una pista de este misterio surgió mientras Herrmann, el coautor primero Luis Muñoz de la Universitätsklinikum Erlangen, y su equipo examinaban el lodo biliar, pequeños cálculos en la bilis, extraídos de pacientes humanos que recibían stents. Observaron grandes agregados de ADN., así como la actividad robusta de la elastasa de neutrófilos, una enzima secretada que ayuda a descomponer las proteínas. Los investigadores también observaron parches de ADN y una alta actividad de elastasa de neutrófilos en las superficies de los cálculos biliares humanos más grandes. Juntas, estas moléculas son signos reveladores de NET -Estructuras similares a una red extruidas por neutrófilos que ayudan a proteger contra la infección, pero que también se han implicado en trastornos autoinmunes e inflamatorios. Para determinar qué desencadenó la formación de NET, los investigadores cultivaron cristales de colesterol con neutrófilos humanos y observaron la liberación de ADN de estas células.
Para probar si los NET juegan un papel en el crecimiento de cálculos biliares, los investigadores montaron cálculos biliares humanos en dispositivos rotativos y agitadores y los hicieron girar en presencia o ausencia de suspensiones de neutrófilos. En presencia de neutrófilos, los cálculos biliares recolectaron rápidamente parches de ADN y elastasa de neutrófilosen sus superficies. Experimentos adicionales mostraron que los NET agregaron cristales de colesterol y calcio para formar cálculos biliares, y el ADN se envolvió alrededor de los cristales y los juntó para formar cálculos más grandes.
Para examinar más a fondo el papel de los NET y los neutrófilos en el desarrollo de cálculos biliares, los investigadores alimentaron a los ratones con una dieta rica en colesterol que indujo la formación de cálculos biliares. La cantidad y el tamaño de los cálculos biliares fueron menores en ratones con defectos genéticos que inhibieron la formación de NET, y el tamañode cálculos biliares también fue menor en ratones con menos neutrófilos. Además, el número y el tamaño de los cálculos biliares se redujeron en ratones cuyas dietas se complementaron con un compuesto que inhibe la proteína-arginina deiminasa 4 PAD4, una enzima involucrada en la formación de NET- o un bloqueador beta llamado metoprolol, que interfiere con la migración de neutrófilos y también se usa ampliamente para el tratamiento de la presión arterial alta y el dolor en el pecho. El tratamiento con el compuesto inhibidor de PAD4 o metoprolol también bloqueó completamente el crecimiento adicional de cálculos biliares preexistentes.
Los autores dicen que la identificación de neutrófilos y NET como culpables de la formación y el crecimiento de cálculos biliares abre nuevas vías para las intervenciones terapéuticas. "La posibilidad de detener estos procesos con nuevos inhibidores PAD4 o con metoprolol, un betabloqueante establecido, puedeintroducir nuevas estrategias terapéuticas que eviten la cirugía ", dice Muñoz." Sin embargo, se requieren estudios en humanos para establecer nuevas terapias para la enfermedad de cálculos biliares. Con suerte, podemos convencer a las compañías farmacéuticas para que realicen un estudio clínico con inhibidores de la formación de NET o agregación de NET ".
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