En los últimos años, los científicos del MIT han desarrollado un nuevo modelo de cómo se controlan los genes clave que sugiere que la maquinaria celular que transcribe el ADN en ARN forma gotitas especializadas llamadas condensados. Estas gotitas se producen solo en ciertos sitios del genoma, lo que ayuda a determinar quélos genes se expresan en diferentes tipos de células.
En un nuevo estudio que respalda ese modelo, los investigadores del MIT y el Whitehead Institute for Biomedical Research han descubierto interacciones físicas entre proteínas y con ADN que ayudan a explicar por qué estas gotitas, que estimulan la transcripción de genes cercanos, tienden a agruparse a lo largo de determinadostramos de ADN conocidos como super potenciadores. Estas regiones potenciadoras no codifican proteínas, sino que regulan otros genes.
"Este estudio proporciona un nuevo enfoque fundamentalmente importante para descifrar cómo la 'materia oscura' en nuestro genoma funciona en el control de genes", dice Richard Young, profesor de biología del MIT y miembro del Instituto Whitehead.
Young es uno de los autores principales del artículo, junto con Phillip Sharp, profesor del Instituto MIT y miembro del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer del MIT; y Arup K. Chakraborty, profesor de Ingeniería Química Robert T. Haslam, unprofesor de física y química, y miembro del Instituto de Ingeniería Médica y Ciencia del MIT y del Instituto Ragon de MGH, MIT y Harvard.
El estudiante graduado Krishna Shrinivas y el postdoc Benjamin Sabari son los autores principales del artículo, que aparece en célula molecular el 8 de agosto
"Una fábrica bioquímica"
Cada célula de un organismo tiene un genoma idéntico, pero las células como las neuronas o las células del corazón expresan diferentes subconjuntos de esos genes, lo que les permite llevar a cabo sus funciones especializadas. Investigaciones anteriores han demostrado que muchos de estos genes se encuentran cerca de los super potenciadores, que se unen a proteínas llamadas factores de transcripción que estimulan la copia de genes cercanos en ARN.
Hace unos tres años, Sharp, Young y Chakraborty unieron fuerzas para tratar de modelar las interacciones que ocurren en los potenciadores. En un artículo de Cell de 2017, basado en estudios computacionales, plantearon la hipótesis de que en estas regiones, los factores de transcripción forman gotas llamadas fasecondensados separados. Similar a las gotas de aceite suspendidas en el aliño de ensaladas, estos condensados son colecciones de moléculas que forman distintos compartimentos celulares pero no tienen membrana que los separe del resto de la célula.
En un artículo de Science de 2018, los investigadores demostraron que estas gotas dinámicas se forman en ubicaciones de súper potenciadores. Hechas de grupos de factores de transcripción y otras moléculas, estas gotas atraen enzimas como las ARN polimerasas que son necesarias para copiar el ADN en el ARN mensajero,mantener activa la transcripción de genes en sitios específicos.
"Habíamos demostrado que la maquinaria de transcripción forma gotas líquidas en ciertas regiones reguladoras de nuestro genoma, sin embargo, no entendimos completamente cómo o por qué estas gotas de moléculas biológicas solo parecían condensarse alrededor de puntos específicos de nuestro genoma".Shrinivas dice.
Como una posible explicación para esa especificidad del sitio, el equipo de investigación planteó la hipótesis de que las interacciones débiles entre las regiones intrínsecamente desordenadas de los factores de transcripción y otras moléculas transcripcionales, junto con las interacciones específicas entre los factores de transcripción y los elementos particulares del ADN, podrían determinar si se forma un condensado en untramo particular de ADN. Los biólogos se han centrado tradicionalmente en las interacciones de estilo "cerradura y llave" entre segmentos de proteínas rígidamente estructurados para explicar la mayoría de los procesos celulares, pero la evidencia más reciente sugiere que las interacciones débiles entre las regiones de proteínas flexibles también juegan un papel importante en las actividades celulares.
En este estudio, el modelado computacional y la experimentación revelaron que la fuerza acumulativa de estas interacciones débiles conspira junto con las interacciones del factor de transcripción-ADN para determinar si se formará un condensado de factores de transcripción en un sitio particular en el genoma. Diferentes tipos de células producen diferentesfactores de transcripción, que se unen a diferentes potenciadores. Cuando muchos factores de transcripción se agrupan alrededor de los mismos potenciadores, es más probable que ocurran interacciones débiles entre las proteínas. Una vez que se alcanza un umbral crítico de concentración, se forman condensados.
"La creación de estas altas concentraciones locales dentro del ambiente abarrotado de la célula permite que el material correcto esté en el lugar correcto en el momento correcto para llevar a cabo los múltiples pasos necesarios para activar un gen", dice Sabari. "Nuestro estudio actual comienzapara descifrar cómo ciertas regiones del genoma son capaces de llevar a cabo este truco "
Estas gotas se forman en una escala de tiempo de segundos a minutos, y parpadean dentro y fuera de existencia dependiendo de las necesidades de la célula.
"Es una fábrica bioquímica a pedido que las células pueden formar y disolver, cuando lo necesiten", dice Chakraborty. "Cuando ciertas señales ocurren en el lugar correcto de un gen, se forman los condensados, que concentran todos losmoléculas de transcripción. La transcripción ocurre, y cuando las células terminan con esa tarea, se deshacen de ellas ".
Una nueva vista
Las interacciones cooperativas débiles entre proteínas también pueden desempeñar un papel importante en la evolución, propusieron los investigadores en un documento de Proceedings of the National Academy of Sciences de 2018. Las secuencias de regiones intrínsecamente desordenadas de factores de transcripción necesitan cambiar solo un poco para evolucionar nuevos tiposde funcionalidad específica. En contraste, la evolución de nuevas funciones específicas a través de interacciones de "cerradura y llave" requiere cambios mucho más significativos.
"Si piensas en cómo han evolucionado los sistemas biológicos, han sido capaces de responder a diferentes condiciones sin crear nuevos genes. No tenemos más genes que una mosca de la fruta, pero somos mucho más complejos en muchasnuestras funciones ", dice Sharp." La expansión y contracción incremental de estos dominios intrínsecamente desordenados podría explicar una gran parte de cómo ocurre esa evolución ".
Los condensados similares parecen desempeñar una variedad de otras funciones en los sistemas biológicos, ofreciendo una nueva forma de ver cómo está organizado el interior de una célula. En lugar de flotar a través del citoplasma y chocar aleatoriamente con otras moléculas, proteínas involucradas en procesos talesya que la transmisión de señales moleculares puede formar transitoriamente gotas que los ayuden a interactuar con las parejas adecuadas.
"Este es un giro muy emocionante en el campo de la biología celular", dice Sharp. "Es una forma completamente nueva de ver los sistemas biológicos que es más rica y más significativa".
Algunos de los investigadores del MIT, liderados por Young, han ayudado a formar una compañía llamada Dewpoint Therapeutics para desarrollar tratamientos potenciales para una amplia variedad de enfermedades mediante la explotación de condensados celulares. Hay evidencia emergente de que las células cancerosas usan condensados para controlar conjuntos de genes quepromueven el cáncer, y los condensados también se han relacionado con trastornos neurodegenerativos como la esclerosis lateral amiotrófica ELA y la enfermedad de Huntington.
La investigación fue financiada por la National Science Foundation, los Institutos Nacionales de Salud y la Subvención de Apoyo central del Instituto Koch del Instituto Nacional del Cáncer.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Tecnología de Massachusetts . Original escrito por Anne Trafton. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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