La leucemia linfoblástica aguda representa una de cada cinco leucemias en adultos y es el cáncer pediátrico más común en los Estados Unidos. Si bien las nuevas terapias inmunitarias han ayudado a mejorar las tasas de supervivencia, algunos pacientes no responden a los regímenes de tratamiento existentes. Además, losLas toxicidades y la resistencia a los medicamentos son desenfrenadas para estos pacientes, lo que genera una necesidad urgente de nuevas opciones de terapia.
Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve han desarrollado un nuevo régimen de tratamiento combinado que mejora la capacidad del sistema inmunológico para matar las leucemias que no responden a los tratamientos estándar. El régimen incluye un anticuerpo terapéutico diseñado para atraer a las células inmunes asesinas naturales al cáncerEl anticuerpo se adhirió específicamente a las células de cáncer linfoblástico agudo tan pronto como 30 minutos después del tratamiento, y permaneció adherido durante dos días, sirviendo como una señal para atraer las células inmunes asesinas naturales. Los investigadores pudieron maximizar la eficacia del anticuerpo agregando un segundo, molécula antitumoral al régimen.
Resultados publicados en Investigación en inmunología del cáncer describa cómo el anticuerpo se adhiere a una proteína específica en la superficie de las células de leucemia linfoblástica aguda factor activador de células B o BAFF-R. Una vez que el anticuerpo se adhiere a una célula cancerosa, las células asesinas naturales también se adhieren al anticuerpo yeste anticuerpo actúa como un puente que conecta las células cancerosas con las células asesinas naturales, donde rápidamente se pone a trabajar destruyendo la célula cancerosa. El anticuerpo se conecta con las células asesinas naturales a través de una segunda proteína que se encuentra comúnmente en sus superficies CD16.
Las investigadoras, Reshmi Parameswaran, PhD, profesora asistente en el Departamento de Medicina y estudiante de doctorado en su laboratorio y el Departamento de Patología, Yorleny Vicioso, crearon un nuevo modelo de ratón con leucemia linfoblástica aguda para el estudio. Utilizaron modelos de ratóncon células cancerosas resistentes a los medicamentos en crecimiento recolectadas de pacientes humanos. Luego, probaron los tratamientos durante el curso de la progresión de la enfermedad, comenzando con el anticuerpo solo.
"Si comenzamos a tratar ratones con el anticuerpo temprano durante el desarrollo de la enfermedad, la leucemia casi se erradicó con este método de tratamiento; sin embargo, si el tratamiento se administró tarde cuando el tumor había crecido y establecido su propio microambiente, el anticuerpo solo fue menos efectivo", dijo Parameswaran, quien también es miembro del Case Comprehensive Cancer Center y becario de St. Baldrick's.
A medida que las células cancerosas crecen, secretan moléculas que alteran y confunden las respuestas inmunitarias naturales del cuerpo. El área alrededor de un tumor establecido, el "microambiente" circundante, puede contener una miríada de moléculas que inhiben las células inmunitarias. El equipo de Parameswaran encontró niveles inusualmente altosde una molécula inhibidora llamada TGF-beta en el torrente sanguíneo de los ratones. Una inspección más cercana reveló que las células cancerosas secretaban TGF-beta directamente, que se acumulaba con el tiempo en sus microambientes como defensa contra las células asesinas naturales. TGF-beta en el microambienteinhiben la capacidad de las células asesinas naturales para destruir las células cancerosas en más de la mitad.
"Hubo un claro efecto negativo del microambiente tumoral sobre la capacidad de matar las células asesinas naturales", dijo Parameswaran. "Por lo tanto, agregamos un inhibidor del receptor de TGF-beta a nuestro régimen de tratamiento de anticuerpos".
Utilizando su modelo de enfermedad en ratones, los investigadores demostraron que la combinación de estos dos tratamientos mejoraba la destrucción de las células de leucemia linfoblástica aguda, incluso si la enfermedad estaba avanzada. El tratamiento con anticuerpos y con inhibidores del receptor de TGF-beta aumentó la actividad de las células asesinas naturales contra las células cancerosashasta en un 35 por ciento. Los investigadores confirmaron la eficacia de la combinación en ratones inyectados con células de leucemia linfoblástica aguda de cuatro pacientes diferentes.
El tratamiento combinado podría representar un nuevo régimen prometedor para la leucemia linfoblástica aguda en etapa tardía, que beneficiaría particularmente a los adultos que no responden a las opciones existentes. Los datos del nuevo estudio sugieren que el anticuerpo, que se adhiere a BAFF-R en las células cancerosas, podríaser más eficaz en pacientes mayores.
"Observamos la expresión de BAFF-R en un pequeño grupo de 16 pacientes y todos expresaron este receptor. Es prometedor como vía terapéutica para la enfermedad en etapa tardía", dijo Parameswaran. Los datos de conjuntos de pacientes más grandes nos ayudarán a dibujar unconclusión definitiva. "
El anticuerpo BAFF-R personalizado se está probando actualmente como terapia para tratar enfermedades autoinmunes y artritis reumatoide en dos ensayos clínicos. El inhibidor de TGF-beta se probó recientemente en un primer ensayo clínico en humanos para el tratamiento de la enfermedad en estadio avanzadotumores sólidos. El nuevo estudio de modelo de ratón proporciona datos preclínicos críticos para respaldar la combinación de los dos tratamientos en ensayos en humanos, dijo Parameswaran.
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Materiales proporcionado por Universidad Case Western Reserve . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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