La administración conjunta de dos medicamentos que alteran la inmunidad aprobados por el gobierno federal extendió significativamente la vida de los ratones inyectados con células de cáncer de ovario humano, un experimento temprano de prueba de concepto que puede avanzar en el tratamiento de la neoplasia maligna ginecológica más mortal, aunque rara, en humanos, según los científicos del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center que realizaron la investigación.
El tratamiento combinado parece mejorar la supervivencia al cambiar la proporción natural de diferentes tipos de células de "limpieza" del sistema inmunológico llamadas macrófagos, un objetivo de la terapia que ha recibido menos atención que otros componentes del sistema inmunológico, pero que podría ser prometedor para pacientes con varios tipos demalignidades, dicen los investigadores.
"Juntos, estos medicamentos algún día podrían hacer algún progreso donde otras terapias han fallado", dice la líder del estudio Cynthia Zahnow, Ph.D., profesora asociada de oncología en el Centro Oncológico Johns Hopkins Kimmel.
Un informe sobre los hallazgos se publicó en línea en la edición de julio de Investigación del cáncer .
Durante la última década, señala Zahnow, varios ensayos clínicos sobre el cáncer han demostrado ser prometedores para una clase de medicamentos conocidos como terapias epigenéticas, que eliminan los grupos químicos del ADN y las proteínas que afectan la actividad de los genes relacionados con el cáncer. Aunque los medicamentos combaten principalmentecáncer al devolver la función de los genes que combaten el cáncer que han sido suprimidos por la enfermedad misma, los investigadores también han descubierto que los medicamentos pueden desencadenar una respuesta inmunitaria antiviral que puede ayudar al cuerpo a atacar los tumores.
Una clase diferente de medicamentos, conocidos como terapias bloqueadoras de poliaminas, también ha mostrado potencial para inhibir el crecimiento tumoral en modelos animales al prevenir la síntesis y / o transporte de moléculas necesarias para que las células cancerosas prosperen. Estos agentes también afectan el sistema inmunológico, con estudios que muestran que alteran la composición de las poblaciones de células inmunitarias en microambientes tumorales.
Sin embargo, Zahnow dice que ninguna clase de medicamentos por sí sola ha demostrado ser eficaz contra el cáncer de ovario, una enfermedad que mata a unas 20.000 mujeres por año en los EE. UU. A pesar de que representa solo el 3% de los cánceres en mujeres.
Debido a que ambas clases de fármacos alteran el comportamiento de las células inmunitarias, Zahnow, el co-líder del estudio Robert Casero Jr., Ph.D., profesor de oncología, y sus colegas razonaron que podrían ser más efectivos para combatir el cáncer de ovario cuando se combinan.
Los investigadores probaron esta idea en un modelo de ratón en el que las cavidades abdominales de los animales fueron inyectadas con células de cáncer de ovario humano para generar una enfermedad diseminada que a menudo se observa en mujeres con cáncer de ovario. En el transcurso de varias semanas, los roedores desarrollaron ascitis ocolecciones de líquido en el abdomen llenas de cáncer y células inmunes, como consecuencia de la progresión del cáncer. Al tomar muestras del líquido semanalmente, los investigadores obtuvieron una ventana sobre el crecimiento del tumor y la actividad inmunitaria simultáneamente a lo largo del tiempo.
En una serie de experimentos, tres días después de que a los ratones se les inyectaran células cancerosas, los investigadores sometieron a los ratones a uno de cuatro regímenes de tratamiento: inyecciones de solución salina como tratamiento de "control"; un fármaco epigenético conocido como 5-azacitidina AZA; un fármaco bloqueador de poliaminas conocido como 2-difluorometilornitina DFMO; o una combinación de AZA y DFMO. Actualmente, AZA está aprobada por la FDA para tratar un trastorno de la médula ósea conocido como síndrome mielodisplásico y DFMO está aprobado por la FDApara la enfermedad del sueño africana.
Sus resultados mostraron que los ratones que recibieron los agentes únicos vivieron un poco más en comparación con los ratones que recibieron solo solución salina, un promedio de 44 días después de que se les inyectaron las células cancerosas. Sin embargo, los ratones tratados con la terapia combinada vivieron aproximadamente un 25% más, a 59 días.
El examen de las células cancerosas y del sistema inmunológico presentes en la ascitis de los animales mostró que la combinación de fármacos no tuvo efecto sobre la mayoría de los tipos de células inmunitarias en comparación con el tratamiento con agentes únicos. Sin embargo, hubo dos excepciones.
Encontraron aumentos en los linfocitos citotóxicos, un tipo de glóbulo blanco, que incluye tanto las células T como las células asesinas naturales, que son células del sistema inmunológico que combaten los tumores, pero Zahnow dijo que el efecto no parecía lo suficientemente grande como para explicar el aumento significativoen la supervivencia de los ratones tratados.
Lo que es más importante, dijeron, encontraron un cambio mayor en la proporción de dos tipos de macrófagos, las células inmunes que digieren el material extraño y los desechos celulares mientras regulan otros procesos inmunes. Estudios anteriores han demostrado que los macrófagos M1 pueden proteger contra el crecimiento tumoral yprogresión, mientras que los macrófagos M2 promueven el crecimiento tumoral.
Si bien el tratamiento combinado redujo en gran medida el número total de macrófagos, dejó más macrófagos M1 que M2. Cuando los investigadores bloquearon la actividad de todos los macrófagos con un anticuerpo que los inhibe, la terapia combinada perdió su efecto de supervivencia, lo que demuestra la importancia deesta población M1 de células inmunes para combatir el cáncer.
Zahnow dice que la terapia de combinación es especialmente prometedora debido al aumento significativo que dio a la supervivencia de los animales, pero también porque ambos agentes ya están aprobados para su uso en el tratamiento de otras afecciones ". DFMO es tan no tóxico que también podría proporcionar un amortiguadoren los regímenes de medicamentos de los pacientes que les ayudarían a agregar otros medicamentos potentes con efectos secundarios más importantes ", dice Zahnow. Dichos regímenes podrían incluir medicamentos que podrían contrarrestar aún más el equilibrio entre los macrófagos M1 y M2 a medida que la enfermedad de un paciente regresa o progresa, características de la ovariocáncer.
El equipo está probando actualmente la terapia combinada de AZA y DFMO en otros modelos animales de cáncer en los que los macrófagos juegan un papel destacado, incluidos los cánceres de mama y páncreas.
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Materiales proporcionado por Medicina de Johns Hopkins . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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