Un nuevo mecanismo molecular descubierto por investigadores de UT Southwestern indica que los medicamentos que se usan actualmente para tratar a menos del 10 por ciento de los pacientes con cáncer de seno podrían tener una efectividad más amplia en el tratamiento de todos los cánceres donde se usan los medicamentos, incluidos los de ovario y próstata. El nuevo estudio tambiénreveló un biomarcador potencial que indica cuándo se pueden liberar estos medicamentos, llamados inhibidores de PARP, en la lucha contra el cáncer.
"Estos hallazgos podrían aumentar la población de pacientes que se benefician de estos medicamentos en dos, tres o cuatro veces. Hasta el 70 por ciento de los pacientes con cáncer de mama ahora podrían ser buenos candidatos", dijo el Dr. W. Lee Kraus, Director delCentro Verde para Ciencias de la Biología Reproductiva en UT Southwestern. "Hemos encontrado que los inhibidores de PARP pueden actuar por un mecanismo que es diferente de los previamente identificados, que dependen de las vías de reparación de ADN dependientes de BRCA".
Esta investigación ayuda a explicar por qué las pacientes con cáncer de mama pueden responder a los inhibidores de PARP incluso si no tienen mutaciones genéticas BRCA.
Los hallazgos del equipo de Kraus se publicaron en la revista célula molecular el 24 de julio
Los inhibidores de PARP fueron aprobados por la FDA en 2014 para el tratamiento de cánceres de ovario que contienen mutaciones BRCA, mutaciones genéticas raras que desactivan una vía de reparación de ADN en las células cancerosas. La FDA también aprobó el inhibidor de PARP para el tratamiento del cáncer de mama en 2018. En su actualEn uso, los médicos recetan inhibidores de PARP para desactivar una segunda vía de reparación del ADN, lo que dificulta la supervivencia de las células cancerosas.
El laboratorio del Dr. Kraus descubrió que mientras se libra esta guerra contra la reparación del ADN, los inhibidores de PARP también luchan por el dominio en otras partes de la célula cancerosa. Es una lucha importante y efectiva que hasta ahora desconocía la ciencia. Los inhibidores de PARP también atacanmaquinaria que produce proteínas, llamadas ribosomas.
"Las células cancerosas son adictas a los ribosomas. Las células cancerosas crecen rápidamente y deben producir proteínas para apoyar la división celular y otros procesos esenciales que se producen en la célula. Si puede ralentizar o inhibir la producción de ribosomas, entonces puede ralentizarcrecimiento de la célula cancerosa ", dijo el Dr. Kraus.
Esta nueva comprensión cambia la forma en que los científicos y los médicos piensan acerca de los inhibidores de PARP y sus aplicaciones clínicas, que anteriormente se habían centrado en las vías de reparación del ADN desde los descubrimientos iniciales en 2005. Tomó más de una década obtener la aprobación de los inhibidores de PARPFDA. Nuevas aplicaciones de inhibidores de PARP basadas en el descubrimiento del Dr. Kraus podrían llegar a los pacientes mucho más rápido porque tres medicamentos inhibidores de PARP ya están aprobados y en uso.
"La visión histórica es que los cánceres necesitan que el gen BRCA mutado sea sensible a los inhibidores de PARP. Eso es lo que pensaban la mayoría de los científicos y médicos", dijo el Dr. Kraus. "Pero lo que el campo ahora se está dando cuenta es que eso no es cierto"
Las realizaciones que mencionó el Dr. Kraus provienen de la reciente ciencia de laboratorio, estudios preclínicos y ensayos clínicos en todo el país que muestran signos adicionales de la eficacia de los inhibidores de PARP en ausencia de mutaciones BRCA. Pero se ha carecido de una explicación molecular clara de estos efectos-- hasta ahora.
El nuevo estudio traza esta ruta molecular en su totalidad e identifica un posible biomarcador, una prueba clínica, que podría indicar qué pacientes pueden beneficiarse de los inhibidores de PARP. El biomarcador se basa en una proteína llamada DDX21, que se requiere para la producciónde ribosomas en pequeños compartimentos subcelulares llamados nucleolos. La presencia y función de DDX21 en el nucleolo requiere PARP-1, el objetivo de los inhibidores de PARP. El tratamiento con inhibidores de PARP bloquea la función de DDX21 y hace que se filtre fuera del nucleolo y se desembolse por todo el núcleo, inhibiendo así la producción de ribosomas. Los altos niveles de DDX21 en el nucleolo indican cánceres que podrían ser los más sensibles a los inhibidores de PARP.
El equipo de Kraus encontró la nueva vía y el biomarcador potencial al examinar un amplio espectro de células de cáncer de mama, algunas de las cuales naturalmente tienen bajos niveles de PARP. Las células de bajo nivel de PARP se comportaron como células en las que PARP redujo la actividad de PARPEl descubrimiento se basa en 15 años de investigación PARP tan intensa que el equipo de laboratorio del Dr. Kraus puso un modelo molecular de PARP-1 en su pastel de cumpleaños.
"Comenzamos tratando de identificar nuevos mecanismos moleculares y seguimos esta línea de investigación. No sabíamos a dónde conduciría el estudio", dijo. "Comenzamos como científicos básicos puros, pero a medida que el estudio progresaba, la relevancia clínicase hizo más evidente "
El siguiente paso son los ensayos clínicos que el Dr. Kraus está desarrollando actualmente con los oncólogos de UT Southwestern que tratan los cánceres de seno y de ovario.
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Materiales proporcionado por UT Southwestern Medical Center . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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