Una nueva investigación que descubre el mecanismo detrás de la última generación de medicamentos contra el cáncer está abriendo la puerta a una mejor terapia dirigida.
los inhibidores de PARP son medicamentos contra el cáncer dirigidos molecularmente utilizados para tratar a las mujeres con cáncer de ovario que tienen las mutaciones genéticas BRCA1 y BRCA2.
Los medicamentos son prometedores en ensayos clínicos en etapa tardía para el cáncer de seno, cáncer de próstata y cáncer de páncreas y son parte de un enfoque conocido como medicina de precisión, que se enfoca en tratamientos basados en factores genéticos, ambientales y de estilo de vida.
"Lo que hemos hecho es identificar cómo funcionan los medicamentos", dijo el oncólogo y biólogo celular Michael Hendzel de la Universidad de Alberta. "Saber cómo funcionan nos permitirá encontrar nuevas aplicaciones para ellos, para que podamos fabricar este medicamentolo más útil posible para tantos pacientes como sea posible "
Las personas con la mutación del gen BRCA1 o BRCA2 tienen un defecto en la capacidad de sus células para reparar roturas de doble cadena en el ADN, lo que las pone en mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama. Los inhibidores de PARP aprovechan esa debilidad e interfieren aún máscon las proteínas conocidas como poli-ADP ribosa polimerasa PARP1 y PARP2, que las células usan para reparar el daño diario al ADN que ocurre normalmente. Cuando las células no pueden repararse a sí mismas, mueren. Las células normales no se ven afectadas.
"Las células a menudo tienen redundancia, por lo que, por ejemplo, si tienen un defecto de una manera que usan para reparar el daño, pueden usar una forma diferente de hacerlo", explicó Hendzel, quien también es líder de la investigación de estabilidad genómicagrupo en el Instituto de Investigación del Cáncer del Norte de Alberta.
"Pero cuando tienen ese defecto y tienes un medicamento que interfiere con la vía de respaldo, entonces matas esas células".
La investigación es el resultado de una colaboración de 20 años entre el laboratorio de investigación de Hendzel y los de Guy Poirier en el Centro de investigación del cáncer de la Universidad de Laval y Jean-Yves Masson del centro de investigación de la CHU de Québec.
los inhibidores de PARP son las primeras terapias contra el cáncer desarrolladas para explotar un proceso conocido como letalidad sintética, en el cual los cánceres con mutaciones específicas son muchas veces más sensibles al medicamento que las células cancerosas normales.
Poirier dijo que el uno por ciento de todos los ensayos clínicos de cáncer ahora involucran inhibidores de PARP y podrían ser clave para tratar algunos cánceres intratables y agresivos.
"Los inhibidores de PARP funcionan para los cánceres donde ningún otro tratamiento es prometedor, como los cánceres pancreáticos metastásicos y el cáncer de próstata resistente a la castración", dijo.
Hasta ahora no se entendía cómo funcionan los inhibidores de PARP para interferir con la reparación celular. La nueva investigación revela que las proteínas PARP regulan la reparación de doble cadena en el ADN, y los inhibidores evitan el control del proceso que digiere una cadena deADN para que pueda combinarse con una copia que se usa para repararlo.
En investigaciones anteriores, Hendzel, Poirier y Masson fueron los primeros en establecer que PARP desempeñó un papel en la reparación de roturas de doble cadena. Sus nuevos resultados explican muchos efectos de la inhibición de PARP que no se entendían previamente.
El nuevo estudio muestra que existe un potencial adicional para desarrollar y mejorar los tratamientos contra el cáncer combinados existentes en los que la radiación o la quimioterapia que daña el ADN se combinan con medicamentos dirigidos a PARP. Los resultados predicen qué propiedades debe tener un cáncer para que la inhibición de PARP mejore la terapéuticaefectividad en la terapia de combinación. Actualmente, un gran número de ensayos clínicos están combinando inhibidores de PARP con radioterapia o quimioterapia.
"Nuestro trabajo explica por qué los inhibidores de PARP y la radioterapia son una buena combinación", dijo Masson. "De hecho, los inhibidores de PARP aumentarán la sensibilidad a la radioterapia en algunos pacientes".
"En una era en la que comúnmente tendremos secuencias genómicas completas de cánceres humanos, este estudio permitirá el despliegue de inhibidores de PARP como medicina de precisión en terapias combinadas", dijo Hendzel.
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Materiales proporcionado por Facultad de Medicina y Odontología de la Universidad de Alberta . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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