La esclerosis lateral amiotrófica ELA es una afección neurológica que afecta a las neuronas motoras, las células nerviosas que controlan la respiración y los músculos. Bajo un microscopio, los investigadores han notado que las neuronas motoras de los pacientes con ELA contienen una agregación excesiva de una proteína llamada TDP-43. Dado que las proteínas TDP-43 atrapadas en estos agregados no pueden realizar su función normal, los científicos creen que esta acumulación contribuye a la degeneración de las neuronas motoras, el sello distintivo de la ELA.
En un estudio publicado el 1 de julio de 2019 en neurona , los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego descubrieron que el estrés celular prolongado, como la exposición a toxinas, desencadena la acumulación de TDP-43 en el citoplasma de las neuronas motoras humanas cultivadas en una placa de laboratorio. Incluso después de aliviar el estrés, TDP-43la aglomeración persiste en las neuronas motoras de la ELA, pero no en las neuronas sanas.
El equipo luego seleccionó e identificó compuestos químicos precursores potenciales de medicamentos terapéuticos que evitan esta acumulación persistente de TDP-43 inducida por el estrés. Estos compuestos también aumentaron el tiempo de supervivencia de las neuronas con proteínas TDP-43 que contienen una mutación asociada a ALS.
"Estos compuestos podrían proporcionar un punto de partida para nuevas terapias ALS", dijo el autor principal Gene Yeo, PhD, profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y miembro del profesorado del Consorcio de Sanford para Medicina Regenerativa.
Yeo y su equipo, incluido el primer autor Mark Fang, PhD, que era un estudiante graduado en el laboratorio de Yeo en ese momento, generaron neuronas motoras a partir de células madre pluripotentes inducidas iPSC que se habían convertido a partir de células de la piel humana.de ALS, expusieron estas neuronas motoras de laboratorio a toxinas como la puromicina, que estresaron las células y condujeron a grupos de TDP-43.
Normalmente, las proteínas TDP-43 ayudan a procesar moléculas llamadas ARN mensajero, que sirven como los planos genéticos para producir proteínas. Pero cuando se agrupan fuera del núcleo, las proteínas TDP-43 no pueden realizar su trabajo normal, y eso puede tenerprofundo efecto en muchas funciones celulares.
Los investigadores probaron miles de compuestos químicos por sus efectos sobre la agregación de proteínas de ARN. Se sorprendieron al encontrar compuestos que no solo redujeron la cantidad total de aglomeración en hasta un 75 por ciento, sino que también variaron el tamaño y el número de aglomeraciones por célula.
Algunos de los compuestos probados fueron moléculas con restos aromáticos planos extendidos, brazos que les permiten insertarse en ácidos nucleicos, como el ADN y el ARN. El TDP-43 debe unirse al ARN para unirse a los grupos asociados con ALS. Por lo tanto,Según Yeo, tiene sentido que un compuesto que interactúa con el ARN evite que el TDP-43 se aglomere.
"Si bien estos hallazgos aún necesitan ser probados en organismos modelo y hay más trabajo por hacer antes de que una terapia potencial pueda ser probada algún día en pacientes", dijo Fang, "estos compuestos ya expanden nuestra caja de herramientas para desentrañar la relación entre el ARN-agregaciones de proteínas y enfermedades neurológicas ".
ALS, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, afecta a más de 20,000 estadounidenses. Actualmente, no existen tratamientos efectivos para ALS, en gran parte debido a la poca comprensión de cómo la enfermedad se inicia y progresa a nivel molecular. La enfermedad es invariablemente mortal.
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Materiales proporcionados por Universidad de California - San Diego . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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