La primera vez que Vayu Maini Rekdal manipuló microbios, hizo un pan de masa madre decente. En ese momento, el joven Maini Rekdal y la mayoría de las personas que se dirigen a la cocina para preparar un aderezo para ensaladas, palomitas de maíz, fermentar verduras o caramelizar cebollas, no consideró las reacciones químicas cruciales detrás de estos brebajes.
Aún más cruciales son las reacciones que ocurren después de que los platos están limpios. Cuando una rebanada de masa madre viaja a través del sistema digestivo, los billones de microbios que viven en nuestro intestino ayudan al cuerpo a descomponer ese pan para absorber los nutrientes.El cuerpo humano no puede digerir ciertas sustancias fibra de suma importancia, por ejemplo, los microbios actúan para realizar una química que ningún ser humano puede hacer.
"Pero este tipo de metabolismo microbiano también puede ser perjudicial", dijo Maini Rekdal, estudiante de posgrado en el laboratorio de la profesora Emily Balskus y primer autor de su nuevo estudio publicado en ciencia . Según Maini Rekdal, los microbios intestinales también pueden masticar medicamentos, a menudo con efectos secundarios peligrosos. "Quizás el medicamento no alcance su objetivo en el cuerpo, quizás sea tóxico de repente, quizásserá menos útil ", dijo Maini Rekdal.
En su estudio, Balskus, Maini Rekdal y sus colaboradores de la Universidad de California en San Francisco, describen uno de los primeros ejemplos concretos de cómo el microbioma puede interferir con la ruta prevista de un fármaco a través del cuerpo. Centrándose en la levodopa L-dopa, el tratamiento principal para la enfermedad de Parkinson, identificaron qué bacterias son responsables de degradar el fármaco y cómo detener esta interferencia microbiana.
La enfermedad de Parkinson ataca las células nerviosas del cerebro que producen dopamina, sin la cual el cuerpo puede sufrir temblores, rigidez muscular y problemas de equilibrio y coordinación. La L-dopa administra dopamina al cerebro para aliviar los síntomas. Pero solo alrededor de 1 a 5% de la droga llega al cerebro.
Este número, y la eficacia del fármaco, varía mucho de un paciente a otro. Desde la introducción de la L-dopa a fines de la década de 1960, los investigadores han sabido que las enzimas del cuerpo herramientas que realizan la química necesaria pueden descomponer la L-dopa en el intestino, evitando que el fármaco llegue al cerebro. Por lo tanto, la industria farmacéutica introdujo un nuevo fármaco, carbidopa, para bloquear el metabolismo no deseado de la L-dopa. En conjunto, el tratamiento pareció funcionar.
"Aun así", dijo Maini Rekdal, "hay mucho metabolismo que no tiene explicación y es muy variable entre las personas". Esa variación es un problema: no solo el fármaco es menos efectivo para algunos pacientes, sino que cuando la L-dopase transforma en dopamina fuera del cerebro, el compuesto puede causar efectos secundarios, que incluyen malestar gastrointestinal grave y arritmias cardíacas. Si llega menos cantidad del medicamento al cerebro, a los pacientes a menudo se les administra más para controlar sus síntomas, lo que puede exacerbar estos efectos secundarios.
Maini Rekdal sospechaba que los microbios podrían estar detrás de la desaparición de la L-dopa. Dado que investigaciones anteriores mostraron que los antibióticos mejoran la respuesta de un paciente a la L-dopa, los científicos especularon que las bacterias podrían ser las culpables. Aún así, nadie identificó qué especies bacterianas podrían ser culpableso cómo y por qué comen la droga.
Entonces, el equipo de Balskus inició una investigación. La química inusual - L-dopa a dopamina - fue su primera pista.
Pocas enzimas bacterianas pueden realizar esta conversión. Pero, una buena cantidad se une a la tirosina, un aminoácido similar a la L-dopa. Y una, de un microbio alimenticio que se encuentra a menudo en la leche y los encurtidos Lactobacillus brevis, puede aceptar ambostirosina y L-dopa.
Utilizando el Proyecto de Microbioma Humano como referencia, Maini Rekdal y su equipo buscaron ADN bacteriano para identificar qué microbios intestinales tenían genes para codificar una enzima similar. Varios se ajustan a sus criterios; pero solo una cepa, Enterococcus faecalis E. faecalis, comí toda la L-dopa, todo el tiempo.
Con este descubrimiento, el equipo proporcionó la primera evidencia sólida que conecta E. faecalis y la enzima bacteriana tirosina descarboxilasa dependiente de PLP o TyrDC con el metabolismo de la L-dopa.
Y, sin embargo, una enzima humana puede convertir y convierte la L-dopa en dopamina en el intestino, la misma reacción que la carbidopa está diseñada para detener. Entonces, ¿por qué, se preguntó el equipo, la enzima E. faecalis escapa del alcance de la carbidopa?
Aunque las enzimas humanas y bacterianas realizan exactamente la misma reacción química, la bacteriana se ve un poco diferente. Maini Rekdal especuló que es posible que la carbidopa no pueda penetrar las células microbianas o que la ligera variación estructural podría evitar que el fármaco interactúecon la enzima bacteriana. Si es cierto, otros tratamientos dirigidos al huésped pueden ser tan ineficaces como la carbidopa contra maquinaciones microbianas similares.
Pero la causa puede que no importe. Balskus y su equipo ya descubrieron una molécula capaz de inhibir la enzima bacteriana.
"La molécula apaga este metabolismo bacteriano no deseado sin matar las bacterias; solo se dirige a una enzima no esencial", dijo Maini Rekdal. Este y otros compuestos similares podrían proporcionar un punto de partida para el desarrollo de nuevos fármacos para mejorar la L-dopaterapia para pacientes de Parkinson.
El equipo podría haberse detenido allí. Pero en cambio, presionaron más para desentrañar un segundo paso en el metabolismo microbiano de la L-dopa. Después de que E. faecalis convierte el medicamento en dopamina, un segundo organismo convierte la dopamina en otro compuesto, meta-tiramina.
Para encontrar este segundo organismo, Maini Rekdal dejó atrás las masas microbianas de su masa madre para experimentar con una muestra fecal. Sometió a su diversa comunidad microbiana a un juego darwiniano, alimentando con dopamina a hordas de microbios para ver cuál prosperaba.
Eggerthella lenta ganó. Estas bacterias consumen dopamina, produciendo meta-tiramina como un subproducto. Este tipo de reacción es un desafío, incluso para los químicos. "No hay forma de hacerlo en la mesa de trabajo", dijo Maini Rekdal.y anteriormente no se conocían enzimas que hicieran esta reacción exacta ".
El subproducto de la meta-tiramina puede contribuir a algunos de los efectos secundarios nocivos de la L-dopa; es necesario realizar más investigaciones. Pero, aparte de las implicaciones para los pacientes de Parkinson, la nueva química de E. lenta plantea más preguntas: ¿Por quélas bacterias se adaptan para usar la dopamina, que normalmente se asocia con el cerebro; ¿qué más pueden hacer los microbios intestinales? ¿Y esta química afecta nuestra salud?
"Todo esto sugiere que los microbios intestinales pueden contribuir a la espectacular variabilidad que se observa en los efectos secundarios y la eficacia entre los diferentes pacientes que toman L-dopa", dijo Balskus.
Pero esta interferencia microbiana puede no limitarse a la L-dopa y la enfermedad de Parkinson. Su estudio podría generar trabajo adicional para descubrir exactamente quién está en nuestro intestino, qué pueden hacer y cómo pueden afectar nuestra salud, para bien o para mal..
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Harvard . Original escrito por Caitlin McDermott-Murphy. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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