Utilizando el sistema de edición del genoma CRISPR, los investigadores del MIT y en China han diseñado monos macacos para expresar una mutación genética vinculada al autismo y otros trastornos del desarrollo neurológico en humanos. Estos monos muestran algunos rasgos de comportamiento y patrones de conectividad cerebral similares a los observados enhumanos con estas condiciones.
Los estudios en ratones sobre el autismo y otros trastornos del neurodesarrollo han arrojado candidatos a medicamentos que han sido probados en ensayos clínicos, pero ninguno de ellos ha tenido éxito. Muchas compañías farmacéuticas han renunciado a probar dichos medicamentos debido al pobre historial hasta ahora.
El nuevo tipo de modelo, sin embargo, podría ayudar a los científicos a desarrollar mejores opciones de tratamiento para algunos trastornos del desarrollo neurológico, dice Guoping Feng, profesor de neurociencia de James W. y Patricia Poitras, miembro del Instituto McGovern para la Investigación del Cerebro del MIT,y uno de los autores principales del estudio.
"Nuestro objetivo es generar un modelo que nos ayude a comprender mejor el mecanismo biológico neuronal del autismo y, en última instancia, descubrir opciones de tratamiento que sean mucho más traducibles para los humanos", dice Feng, quien también es miembro del instituto de BroadInstituto del MIT y Harvard y científico senior en el Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica de Broad.
"Necesitamos urgentemente nuevas opciones de tratamiento para el trastorno del espectro autista, y los tratamientos desarrollados en ratones hasta ahora han sido decepcionantes. Si bien la investigación en ratones sigue siendo muy importante, creemos que los modelos genéticos de primates nos ayudarán a desarrollar mejores medicamentos y posiblemente incluso genesterapias para algunas formas graves de autismo ", dice Robert Desimone, director del Instituto McGovern para la Investigación del Cerebro del MIT, profesor de neurociencia de Doris y Don Berkey, y autor del artículo.
Huihui Zhou de los Institutos de Tecnología Avanzada de Shenzhen, Andy Peng Xiang de la Universidad Sun Yat-Sen y Shihua Yang de la Universidad Agrícola del Sur de China también son autores principales del estudio, que aparece en la edición en línea del 12 de junio de Naturaleza . Los autores principales del artículo son el ex postdoc MIT Yang Zhou, el científico investigador del MIT Jitendra Sharma, el líder del grupo Broad Institute Rogier Landman y Qiong Ke de la Universidad Sun Yat-Sen. El equipo de investigación también incluye a Mriganka Sur, Paul y Lilah EProfesor Newton del Departamento de Ciencias Cerebrales y Cognitivas y miembro del Instituto Picower de Aprendizaje y Memoria del MIT.
variantes genéticas
Los científicos han identificado cientos de variantes genéticas asociadas con el trastorno del espectro autista, muchas de las cuales confieren individualmente solo un pequeño grado de riesgo. En este estudio, los investigadores se centraron en un gen con una fuerte asociación, conocida como Shank3. Además de suEl vínculo con el autismo, las mutaciones o las deleciones de Shank3 también pueden causar un trastorno raro relacionado llamado Síndrome de Phelan-McDermid, cuyas características más comunes incluyen discapacidad intelectual, alteraciones del habla y del sueño y conductas repetitivas. La mayoría de estas personas también son diagnosticadas con espectro autistatrastorno, ya que muchos de los síntomas se superponen.
La proteína codificada por Shank3 se encuentra en las sinapsis, las uniones entre las células cerebrales que les permiten comunicarse entre sí. Es particularmente activa en una parte del cerebro llamada estriado, que está involucrada en la planificación motora, la motivación,y comportamiento habitual. Feng y sus colegas han estudiado previamente ratones con mutaciones Shank3 y descubrieron que muestran algunos de los rasgos asociados con el autismo, incluida la evitación de la interacción social y el comportamiento obsesivo y repetitivo.
Aunque los estudios en ratones pueden proporcionar una gran cantidad de información sobre los fundamentos moleculares de la enfermedad, existen inconvenientes en su uso para estudiar los trastornos del desarrollo neurológico, dice Feng. En particular, los ratones carecen de la corteza prefrontal altamente desarrollada que es el asiento de muchos únicosrasgos de los primates, como tomar decisiones, mantener la atención enfocada e interpretar las señales sociales, que a menudo se ven afectadas por trastornos cerebrales.
El desarrollo reciente de la técnica de edición del genoma CRISPR ofreció una forma de diseñar variantes genéticas en monos macacos, lo que anteriormente era muy difícil de hacer. CRISPR consiste en una enzima de corte de ADN llamada Cas9 y una secuencia corta de ARN que guía elenzima a un área específica del genoma. Se puede usar para alterar genes o para introducir nuevas secuencias genéticas en una ubicación particular.
Miembros del equipo de investigación con sede en China, donde la tecnología reproductiva de los primates está mucho más avanzada que en los Estados Unidos, inyectaron los componentes CRISPR en huevos de macaco fertilizados, produciendo embriones que portaban la mutación Shank3.
Investigadores del MIT, donde se analizó gran parte de los datos, descubrieron que los macacos con mutaciones Shank3 mostraban patrones de comportamiento similares a los observados en humanos con el gen mutado. Tienden a despertarse con frecuencia durante la noche y muestran comportamientos repetitivos.También participaron en menos interacciones sociales que otros macacos.
Las imágenes por resonancia magnética MRI también revelaron patrones similares a los humanos con trastorno del espectro autista. Las neuronas mostraron una conectividad funcional reducida tanto en el cuerpo estriado como en el tálamo, que transmite señales sensoriales y motoras y también está involucrado en la regulación del sueño. Mientras tanto,la conectividad se fortaleció en otras regiones, incluida la corteza sensorial.
desarrollo de fármacos
Dentro del próximo año, los investigadores esperan comenzar a probar tratamientos que puedan afectar los síntomas relacionados con el autismo. También esperan identificar biomarcadores, como los patrones de conectividad cerebral funcional distintivos observados en las imágenes de resonancia magnética, que los ayudaría a evaluar si el fármacolos tratamientos están teniendo efecto
Un enfoque similar también podría ser útil para estudiar otros tipos de trastornos neurológicos causados por mutaciones genéticas bien caracterizadas, como el Síndrome de Rett y el Síndrome X frágil. X frágil es la forma hereditaria más común de discapacidad intelectual en el mundo, que afecta a1 de cada 4.000 hombres y 1 de cada 8.000 mujeres. El síndrome de Rett, que es más raro y afecta casi exclusivamente a las niñas, produce graves deficiencias en el lenguaje y las habilidades motoras y también puede causar convulsiones y problemas respiratorios.
"Dadas las limitaciones de los modelos de ratón, los pacientes realmente necesitan este tipo de avance para traerles esperanza", dice Feng. "No sabemos si esto tendrá éxito en el desarrollo de tratamientos, pero veremos en los próximos años cómoesto puede ayudarnos a traducir algunos de los hallazgos del laboratorio a la clínica ".
La investigación fue financiada, en parte, por el Proyecto del Equipo de Innovación de Shenzhen en el Extranjero, el Programa del Equipo de Investigación Innovadora y Empresarial de Guangdong, el Programa Nacional de Investigación y Desarrollo Clave de China, el Programa de Cooperación Externa de la Academia de Ciencias de China, Patrick J.La Fundación McGovern, la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China, la Comisión de Ciencia y Tecnología de Shenzhen, el Centro James y Patricia Poitras para la Investigación de Trastornos Psiquiátricos en el Instituto McGovern en el MIT, el Centro Stanley para la Investigación Psiquiátrica en el Instituto Broad del MIT y Harvard,y el Centro Hock E. Tan y K. Lisa Yang para la Investigación del Autismo en el Instituto McGovern del MIT. Las instalaciones de investigación en China donde se realizó el trabajo de los primates están acreditadas por AAALAC International, una organización privada sin fines de lucro que promueve el trato humano deanimales en la ciencia a través de programas de acreditación y evaluación voluntaria.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Tecnología de Massachusetts . Original escrito por Anne Trafton. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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