El 2 de junio de 1941, a la edad de 37 años, el jugador de béisbol Lou Gehrig sucumbió a la esclerosis lateral amiotrófica ELA, una enfermedad de degeneración muscular progresiva. Hoy, casi 80 años después de su muerte, los científicos aún están buscando la causa raíz- y un tratamiento eficaz - para la afección.
Ahora, los científicos de Sanford Burnham Prebys han revelado que una proteína llamada membralina juega un papel clave en la ELA e identificaron una terapia génica potenciadora de la membralina que extendió la supervivencia de ratones con síntomas similares a la ELA. El estudio fue publicado en la Revista de investigaciones clínicas .
"La ELA es una afección devastadora que necesita urgentemente nuevos tratamientos. Sin embargo, los investigadores todavía están lidiando con lo básico: qué causa la ELA y qué hace que progrese", dice John Ravits, MD, autor del estudio y profesor de neurociencias clínicasen UC San Diego. "Este estudio proporciona una nueva perspectiva importante sobre los mecanismos que pueden impulsar la ELA y una posible dirección terapéutica, que son los primeros pasos fundamentales para encontrar medicamentos eficaces".
La ELA, a menudo conocida como enfermedad de Lou Gehrig, es causada por la pérdida de neuronas motoras en el cerebro y la médula espinal, lo que conduce a un deterioro muscular gradual. La mayoría de las personas tienen entre 40 y 70 años cuando se les diagnostica; aproximadamente 16,000 estadounidensestienen la afección, según la Asociación ALS. Por razones desconocidas, los veteranos militares tienen casi el doble de probabilidades de ser diagnosticados con la enfermedad. No existe cura ni tratamiento efectivo.
"Nuestros hallazgos identifican un nuevo mecanismo para la patogenia de la ELA y sugieren que la modulación de la membralina tiene potencial en la terapia de la ELA", dice Huaxi Xu, Ph.D., autor principal del artículo y profesor y presidente de liderazgo Jeanne y Gary Herberger deCentro de Investigación en Neurociencia y Envejecimiento de Sanford Burnham Prebys. "Estos conocimientos ayudan a informar el desarrollo de tratamientos potenciales que podrían retrasar o detener la progresión de la enfermedad".
Mucho sobre la membralina, que se descubrió en 2002, sigue siendo un misterio. Los científicos saben que la proteína es parte de la maquinaria de eliminación de proteínas de la célula, llamada sistema de degradación asociado al retículo endoplásmico, y el trabajo de Xu reveló previamente la participación de la proteína en la enfermedad de Alzheimer.Para comprender mejor el papel de la membralina en las enfermedades neurodegenerativas, él y su equipo crearon ratones que carecían de la proteína en varias células cerebrales, como neuronas motoras, astrocitos, microglia y oligodendrocitos.
"Nos sorprendieron los fenotipos de los ratones que carecen de membralina", dice Lu-Lin Jiang, Ph.D., el primer autor del estudio e investigador postdoctoral en el laboratorio Xu. "Tenían claras deficiencias musculares quereflejaban los síntomas de la ELA en los seres humanos. Este hallazgo fue especialmente inesperado, y fortuito, ya que los estudios previos de asociación del genoma completo GWAS nunca habían identificado el gen de la membralina como un posible culpable de la ELA ".
Los científicos diseñaron una serie de experimentos para explorar más a fondo sus hallazgos, incluido el análisis de varios modelos de ratón de ELA, el estudio de astrocitos que carecen de la proteína y el análisis de muestras de médula espinal de personas con y sin ELA. Sus resultados mostraron que se acumula un neurotransmisor llamado glutamatoen la región fuera de los astrocitos deficientes en membralina. Se sabe que el exceso de glutamato mata las neuronas, por lo que esta evidencia proporcionó una pista de la patogenia de la ELA. El exceso de glutamato fue impulsado por la regulación a la baja de un transportador de glutamato, llamado EAAT2.las personas con ELA confirmaron que los niveles de membralina y el transportador EAAT2 están fuertemente correlacionados y ambos reducidos en la enfermedad humana.
Como parte del estudio, los científicos también diseñaron un virus adenoasociado AAV que puede elevar los niveles de membralina. Los ratones con ELA tratados con el AAV que potencia la membralina vivieron casi dos semanas más que los ratones sin el tratamiento, lo que indica que la membralina potenciadorao proteínas asociadas es prometedora como posible enfoque terapéutico.
A continuación, los científicos planean investigar si este mismo mecanismo expresión alterada de EAAT2 y sobreexpresión de glutamato también ocurre en la enfermedad de Alzheimer, otro trastorno que necesita un tratamiento eficaz.
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Materiales proporcionado por Instituto de descubrimiento médico de Sanford Burnham Prebys . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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