Los cambios en la actividad genética en células cerebrales específicas están asociados con la gravedad del autismo en niños y adultos jóvenes con el trastorno, según un estudio de la UC San Francisco sobre tejido cerebral post mortem. Los nuevos conocimientos del estudio sobre cómo contribuyen los cambios específicos en la expresión genéticaa los síntomas de la enfermedad al alterar la función de los circuitos cerebrales proporciona una base importante para el desarrollo de tratamientos para el trastorno, dicen los autores.
Los científicos han aprendido en los últimos años que los trastornos del espectro autista TEA generalmente son causados por cambios en las instrucciones genéticas sobre cómo se conecta el cerebro en desarrollo, comenzando en el segundo trimestre del embarazo y continuando hasta la primera infancia. Es mucho menosaclarar cómo los circuitos cerebrales maduros producidos por esas instrucciones confusas difieren en las personas con autismo o cómo estos cambios producen las dificultades de comunicación social; conductas restringidas y repetitivas; y otros síntomas que definen el trastorno. Esta es una de las razones por las que actualmente no existenterapias para revertir o tratar estos síntomas, dicen los autores del nuevo estudio.
"La identificación de los cambios genéticos que ocurren en la concepción o en el útero es importante para comprender las causas del autismo, pero es poco probable que estos conocimientos resulten en objetivos terapéuticos útiles", dijo el autor principal Arnold Kriegstein, MD, PhD, profesor de neurología ymiembro del Instituto Weill de Neurociencia de UCSF que dirige el Centro Eli y Edyth Broad de Medicina de Regeneración e Investigación de Células Madre de UCSF. "Para cuando se diagnostica a los niños con autismo, ya han sucedido todas las cosas que salieron mal y los pacientes se quedancon una disfunción del circuito que ahora ha madurado. Si queremos poder ofrecer tratamientos a estos niños cuando llamen nuestra atención, son los circuitos cerebrales alterados los que tendremos que abordar ".
En el nuevo estudio, publicado en la edición del 17 de mayo de 2019 de ciencia - investigadores dirigidos por Dmitry Velmeshev, PhD, un becario postdoctoral en el laboratorio de Kriegstein, se propusieron comprender cómo los cerebros de las personas diagnosticadas con autismo difieren de los cerebros no autistas a nivel de circuito neural mediante el uso de técnicas novedosas para buscar diferenciasen la actividad genética en tipos específicos de células cerebrales.
El estudio de las diferencias unicelulares en la expresión génica mediante la secuenciación de moléculas de ARN, que revelan qué genes están activados en determinadas células, ha sido la frontera de la biología en los últimos años, pero ha sido difícil de aplicar al tejido cerebral adulto.ya que extraer células individuales de los circuitos elaboradamente enredados del cerebro es un poco como jugar Jenga con gelatina. En cambio, Velmeshev y sus colegas utilizaron técnicas aún más nuevas para extraer ARN de núcleos celulares aislados de muestras de tejido cerebral y luego identificar el tipode la célula de la que el material genético había venido después del hecho basado en patrones característicos de expresión genética. Esto permitió a los investigadores buscar diferencias biológicas en tipos de células específicos y componentes de circuitos en el cerebro de individuos con autismo.
Los investigadores aplicaron este enfoque de secuenciación de un solo núcleo a muestras post-mortem congeladas instantáneamente de la corteza prefrontal y la corteza cingulada anterior, dos regiones del cerebro que previamente se mostró que se comportan de manera diferente en pacientes con autismo, proporcionadas por los Institutos Nacionales de Salud NIH NeuroBioBank y la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland Brain and Tissue Bank. Compararon muestras de cerebro de 15 personas con autismo que murieron entre las edades de cuatro y 22 con muestras de cerebro de 16 personas que murieron en el mismo rango de edad de enfermedades no neurológicasDebido a que muchos de los pacientes con autismo también sufrían convulsiones, los investigadores también examinaron muestras de cerebro de pacientes con epilepsia para identificar cambios cerebrales que tienen más probabilidades de provenir de convulsiones que del autismo en sí.
Su análisis de más de 100.000 núcleos celulares de estas muestras cerebrales encontró que los cerebros de las personas con autismo contenían un conjunto común de cambios en los genes involucrados en la comunicación sináptica entre neuronas. Estos cambios se encontraron específicamente en las células de las capas superiores del neocórtex.que son responsables del procesamiento de la información local. También encontraron cambios en las células cerebrales no neuronales llamadas glía que podrían afectar su función en la poda y el mantenimiento de circuitos neuronales saludables.
Se sabe que muchos de los genes que los investigadores encontraron que se expresan de manera diferente en el cerebro de las personas con autismo se expresan ampliamente en todo el cerebro, pero solo en estas células parecían estar significativamente alterados en la enfermedad.El alcance de los cambios en la expresión génica en estos grupos de células muy específicos se correlacionó estrechamente con la gravedad de los síntomas conductuales de los pacientes.
Los investigadores han temido durante mucho tiempo que un trastorno con síntomas y causas genéticas tan diversas como los TEA sea tan variable a nivel neurológico que cada individuo requiera esencialmente una forma única de tratamiento. El hecho de que los investigadores pudieran identificar un conjunto comúnde cambios de circuito entre un conjunto diverso de pacientes de diferentes edades y antecedentes genéticos ofrece una nueva esperanza de que algún día pueda haber un tratamiento común para muchas personas con el trastorno.
"Fue muy emocionante ver una convergencia tan clara en tipos de células específicos que parecen estar alterados en todos estos pacientes", dijo Velmeshev. Esto ofrece la esperanza de que en algún momento en el futuro pueda haber una terapia ampliamente aplicable para muchosdiferentes pacientes con la enfermedad. "
Por otro lado, Velmeshev y Kriegstein señalaron que el hallazgo de que estos cambios genéticos comunes son altamente específicos para ciertos tipos de células en el cerebro presenta un desafío significativo, ya que cualquier tratamiento también tendría que ser exquisitamente específico para estos tipos de células afectadas.
Para comprender mejor exactamente cómo los cambios celulares específicos que identificaron en este estudio impactan en el funcionamiento de los circuitos neuronales en pacientes con autismo, los investigadores planean recrear estas alteraciones en modelos "organoides" tridimensionales de desarrollo cerebral que se pueden cultivar enel laboratorio de las células de la piel de los pacientes.
"Es importante recordar que estamos analizando los efectos posteriores de los cambios que ocurrieron durante el desarrollo temprano del cerebro, por lo que los cambios que estamos viendo probablemente sean una combinación de las causas reales de los síntomas del autismo, así como las formas en que estas neuronas están tratando de compensarpara mantener la actividad normal ", dijo Velmeshev." Averiguar exactamente cuáles de estos cambios son los mejores objetivos potenciales para las terapias es una de las muchas preguntas que este nuevo tipo de datos abre para estudios futuros ".
Los autores adicionales del artículo fueron Lucas Schirmer, Diane Jung, Yonatan Perez, Simone Mayer y Aparna Bhaduri, de UCSF; Nitasha Goyal, de UCSF y UC Berkeley; David H. Rowitch de UCSF y Wellcome Trust-MRC Cambridge StemCell Institute; y Maximilian Haeussler de UC Santa Cruz.
Este trabajo fue apoyado por la Fundación Simons premio piloto 515488, el Instituto Nacional de Salud Mental 1U01MH114825-01 y una beca del instituto QB3 BOLD & BASIC.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Francisco . Original escrito por Nicholas Weiler. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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