Una colisión genómica podría explicar por qué fracasan muchos trasplantes de riñón, incluso cuando se cree que los donantes y los receptores son compatibles, según un nuevo estudio de investigadores del Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia. Esta colisión genómica es una incompatibilidad genéticaentre el donante de riñón y el receptor, lo que hace que el receptor realice un ataque inmune contra la proteína del donante.
Los hallazgos, publicados en línea hoy en el New England Journal of Medicine , podría conducir a una correspondencia más precisa entre donantes y pacientes, y reducir los fracasos de trasplantes de riñón. La misma colisión genómica también puede ocurrir potencialmente en trasplantes de corazón, hígado y pulmón.
Un mecanismo diferente posible para el rechazo renal
Un trasplante de órganos exitoso depende en gran medida de asegurar la compatibilidad genética entre el donante y el receptor. Esto se hace combinando los antígenos leucocitarios humanos HLA del donante y del receptor, proteínas de la superficie celular que ayudan al sistema inmunitario a determinar qué células son extrañas.- lo más cerca posible. Pero los desajustes de HLA solo pueden explicar solo alrededor de dos tercios de los trasplantes que fallan por razones inmunológicas. "El resto de esas fallas probablemente se deban a antígenos menos comunes, o los llamados antígenos de histocompatibilidad menores. Sin embargo, ella identidad de la mayoría de estos antígenos y cómo conducen al rechazo no se conoce en gran medida ", dice el coautor principal Krzysztof Kiryluk, MD, Profesor Asistente de Medicina Herbert Irving en el Colegio de Médicos de Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia.
Los investigadores plantearon la hipótesis de que una persona cuyo genoma porta un gen renal con una sección eliminada podría ser especialmente sensible a los órganos de un donante cuyo genoma porta el gen de tamaño completo ". El receptor estaría expuesto a una proteína que su sistema inmunológico tendríasentido como extranjero ", dice Kiryluk.
Para probar su hipótesis, examinaron 705 receptores de riñón trasplantados en el Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia para detectar deleciones en 50 genes de riñón que estaban presentes como versiones de tamaño completo en el donante. Las eliminaciones asociadas con el rechazo se confirmaron en un donante adicional de 2.004-recipientes pares de tres cohortes internacionales de trasplante.
Lo que encontró el estudio
El estudio encontró que los receptores de riñón con dos copias de una deleción cerca de un gen llamado LIMS1 tenían un riesgo significativamente mayor de rechazo cuando el riñón donante tenía al menos una versión de tamaño completo del mismo gen. El riesgo de rechazo era del 63 por cientomás alto entre los pares donante-receptor con esta colisión genómica, en comparación con aquellos sin este desajuste ". Para poner esto en perspectiva, el riesgo de rechazo del desajuste LIMS1 es aproximadamente tres veces más alto que el riesgo debido a un desajuste de un solo alelo en elHLA ", dice el Dr. Kiryluk.
Los receptores de trasplante de riñón con dos copias de la deleción que desarrollaron el rechazo tenían niveles detectables de anticuerpos anti-LIMS1 en su sangre, evidencia adicional de que esta colisión genómica contribuye al rechazo.
"El mecanismo exacto por el cual esta deleción ejerce sus efectos es desconocido", dice Kiryluk. "Es probable que reduzca la cantidad de proteína LIMS1 producida, ya que encontramos que las personas con dos copias de la deleción tienen niveles más bajos del gen LIMS1transcripción en sus riñones. Cuando estos individuos están expuestos a un alto nivel de proteína LIMS1 en un órgano recién trasplantado, es más probable que su sistema inmunitario reconozca el antígeno LIMS1 como extraño, lo que resulta en rechazo ".
Los órganos trasplantados comúnmente experimentan un período significativo de baja oxigenación, lo que parece agravar la colisión genómica. En las células que producen LIMS1, los investigadores descubrieron que los niveles bajos de oxígeno aumentan la producción de LIMS1 en la superficie celular, lo que puede aumentar el riesgo de una inmunidadataque.
1 de cada 7 trasplantes en algunas poblaciones puede verse afectado
se esperaría que ocurrieran desajustes de LIMS1 en aproximadamente el 12 al 15 por ciento de los trasplantes de donantes no relacionados entre personas de ascendencia europea y africana, pero sería muy raro entre las personas de ascendencia del este de Asia porque la eliminación es muy rara en estas poblaciones.
"Los desajustes de LIMS1 podrían evitarse mediante el cribado genético previo al trasplante", dice Kiryluk. "Pero primero debemos validar nuestros hallazgos en estudios más amplios".
Los hallazgos pueden aplicarse a otros tipos de trasplantes de órganos, ya que LIMS1 también se expresa en el pulmón, el corazón y el hígado. Del mismo modo, otras incompatibilidades genéticas también pueden estar contribuyendo al rechazo de estos órganos.
"Este proyecto ilustra cómo el análisis genético está potenciando la atención clínica al permitir una mejor correspondencia y la prueba de anticuerpos potencialmente presenta un método no invasivo para detectar el rechazo de órganos en individuos con un trasplante existente", dice el coautor principal Ali G. Gharavi, MD, profesor de medicina en el Colegio de Médicos y Cirujanos de la Universidad de Columbia Vagelos.
Kiryluk dice que el gen LIMS1 no se había detectado previamente en búsquedas anteriores, en parte debido al tamaño limitado de la muestra de estudios anteriores. "Estimamos que un estudio tradicional de asociación de todo el genoma necesitaría analizar un mínimo de 13,000 receptores de riñón para encontrareste gen ", agrega." El enfoque de colisión genómica proporciona un nuevo método para encontrar desajustes adicionales en un número menor de pares de donantes-receptores. Y junto con nuevos métodos de detección de anticuerpos, es probable que impulse futuros descubrimientos en esta área ".
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Materiales proporcionado por Centro médico Irving de la Universidad de Columbia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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