Con la aprobación de más terapias dirigidas cada año para el cáncer, el desarrollo de resistencia a los medicamentos a estos agentes es una preocupación creciente. A menudo se ha asumido que la resistencia a los medicamentos se debe a la presencia o desarrollo de alteraciones genéticas adicionales;Ahora está claro que los mecanismos de resistencia son más complicados. Investigadores del Moffitt Cancer Center y Dana-Farber Cancer Institute han descubierto un mecanismo de resistencia a los fármacos Venetoclax®, también conocido como ABT-199, un fármaco dirigido a BCL-2 comúnmente utilizado para tratar linfocitos crónicosleucemia y leucemia mieloide aguda. Sus hallazgos, publicados en la revista célula cancerosa , también sugiera una posible estrategia de co-tratamiento para superar esta resistencia.
BCL-2 es una proteína que promueve la supervivencia celular y está altamente desregulada en numerosas neoplasias malignas. Esta desregulación se puede superar mediante el tratamiento con Venetoclax. Sin embargo, muchos pacientes que inicialmente responden al fármaco eventualmente desarrollan resistencia y recurrencia del tumor. El equipo deLos investigadores dirigidos por Jianguo Tao, MD, Ph.D y Jun Qi, Ph.D., querían determinar cómo se desarrolla la resistencia al inhibidor de BCL2 en los linfomas de células B, como el linfoma de células del manto MCL y el linfoma de doble impacto DHL, con el fin de encontrar estrategias para superar y prevenir su ocurrencia.
Crearon líneas celulares modelo que eran resistentes a Venetoclax y compararon estas células con las líneas celulares parentales que mantenían la sensibilidad al fármaco. Los científicos encontraron que la resistencia a ABT-199 dependía tanto de mutaciones genéticas como de cambios no mutacionales. Muchos pacientes con hematologíalas neoplasias malignas tienen una amplificación de parte del cromosoma 18. Los investigadores descubrieron que durante el tratamiento con ABT-199, subpoblaciones raras de células pierden esta amplificación genética y pueden sobrevivir del tratamiento farmacológico. Curiosamente, esta región del cromosoma 18 contiene el gen BCL-2, quees el objetivo de ABT-199. Esta pérdida del objetivo de ABT-199 y otros reguladores de la muerte celular en el cromosoma 18 contribuyen a la supervivencia de estas poblaciones de células, que eventualmente pueden convertirse en células resistentes a los fármacos.
Los investigadores también demostraron que las células resistentes desarrollaron cambios no mutacionales que implican la reprogramación transcripcional. "Ciertas regiones del ADN llamadas superpotenciadores se activaron o desactivaron en las células resistentes, lo que provocó una pérdida o una ganancia descendente en la expresión de proteínas,lo que finalmente contribuyó a la supervivencia celular. El estudio, por primera vez, unificó la alteración genética y la respuesta adaptativa no genética como fuerza impulsora de la evolución de la resistencia a los medicamentos a la terapia ", dijo Tao, miembro principal del Departamento de Medicina de Laboratorio y Hematopatología deMoffitt Cancer Center.
La reprogramación transcripcional dependía de una proteína llamada CDK7. Estas observaciones sugirieron que dirigirse a CDK7 puede ser una estrategia eficaz para prevenir la resistencia a Venetoclax. Los investigadores realizaron una selección química de un conjunto de inhibidores de moléculas pequeñas que confirmaron aún más esta hipótesis al mostrar que la combinaciónEl tratamiento con ABT-199 y el inhibidor de dirección CDK7 THZ1 evitó la aparición y el mantenimiento de la resistencia a ABT-199 en modelos de MCL y DHL. La evaluación de muestras de pacientes demostró aún más la relevancia clínica de este estudio, que puede revelar el mecanismo de resistencia a los medicamentos enatención al paciente en el futuro.
"Desactivar CDK7 en combinación con ABT-199 es un medio atractivo para provocar la regresión tumoral de un linfoma refractario, y esta estrategia de combinación podría aplicarse en un amplio espectro de neoplasias hematológicas", dijo Qi, profesor asistente de medicina en elDepartamento de Biología del Cáncer Dana-Farber Cancer Institute y Harvard Medical School.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación y Centro Oncológico H. Lee Moffitt . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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