KRAS es uno de los objetivos más desafiantes en el cáncer. A pesar de su descubrimiento hace más de 60 años, los investigadores aún luchan por inhibir su forma mutada, ganándose su reputación como "no controlable". Sin embargo, la búsqueda de un talón de Aquiles continúa,ya que los cánceres provocados por las mutaciones de KRAS son comunes y mortales.
Ahora, los científicos de Sanford Burnham Prebys y PHusis Therapeutics han demostrado que un compuesto llamado PHT-7.3 reduce los tumores impulsados por KRAS en ratones. A diferencia de atacar directamente a KRAS mutante, el posible candidato a fármaco se dirige al compañero de la proteína en el crimen: el celularandamio al que se une KRAS mutado. El estudio fue publicado en Investigación del cáncer .
"Los investigadores han desarrollado con éxito terapias personalizadas para otras mutaciones que se sabe que impulsan el crecimiento del cáncer, como EGFR y BRAF. Sin embargo, KRAS ha permanecido infamemente esquivo", dice Garth Powis, D. Phil, autor principal del artículo, director de SanfordEl Centro de Cáncer designado por NCI de Burnham Prebys y cofundador científico y asesor de PHusis Therapeutics ". Nuestro estudio identifica un compuesto prometedor que tiene el potencial de convertirse en un tratamiento muy necesario para los cánceres provocados por KRAS, un avance importante para los millones depersonas de todo el mundo que luchan contra este tipo de cáncer mortal "
KRAS es una proteína que regula el crecimiento celular. Si se muta, se puede atascar en la conformación "siempre activa", lo que lleva al crecimiento celular descontrolado que causa cáncer. La mutación ocurre en aproximadamente el 25 por ciento de todos los cánceres humanos,incluyendo más del 90 por ciento de los cánceres pancreáticos, del 35 al 45 por ciento de los cánceres colorrectales y aproximadamente el 25 por ciento de los cánceres de pulmón. Actualmente no existe un tratamiento efectivo para los cánceres positivos para KRAS.
"KRAS mutado está disparando todo el tiempo, similar al código Morse escrito rápidamente frente a un toque de tecla tranquilo e intermitente", explica Powis. "Esta señalización fuera de control impulsa el crecimiento del tumor, y es particularmente insidioso porque dominaterapias dirigidas que de otro modo hubieran podido tratar el cáncer "
En el estudio, los científicos se centraron en el cómplice mutante de KRAS, una proteína llamada Cnksr1 potenciador del conector del supresor de quinasas de Ras 1. El KRAS mutante flota en la membrana celular y se adhiere a este andamio para activarse. Después de demostrar que inhibeCnksr1 detiene el crecimiento de las células de cáncer de pulmón y colon, los investigadores realizaron modelos moleculares y modificaciones estructurales para identificar PHT-7.3. Esta sonda de molécula pequeña, el punto de partida para un mayor desarrollo de fármacos, redujo los tumores impulsados por KRAS en un modelo de ratón decáncer de pulmón de células no pequeñas. Es importante destacar que el compuesto no afectó la función de KRAS saludable, lo que indica que los posibles efectos secundarios pueden ser limitados.
PHT-7.3 se encuentra actualmente en actividades de optimización de plomo y desarrollo preclínico por PHusis Therapeutics.
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Materiales proporcionados por Instituto de descubrimiento médico de Sanford Burnham Prebys . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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