Los movimientos sorprendentemente complejos en un importante receptor de neurotransmisores pueden ayudar a explicar la respuesta impredecible del cerebro a las drogas, según un nuevo estudio. Una nueva investigación de un equipo internacional, publicada esta semana en la revista neurona , ha revelado que el estado de reposo de las proteínas de señalización es mucho más dinámico de lo que se pensaba anteriormente.
En el cerebro, la mayoría de los objetivos farmacológicos consisten en señales de proteínas que salen mal en las enfermedades del sistema nervioso central, por ejemplo, con autismo en la infancia, esquizofrenia en la adolescencia o enfermedad de Alzheimer en la vejez. El objetivo del tratamiento farmacológico es corregir lo inapropiadocomportamiento de estas proteínas y restablecer la función cerebral normal.
La identificación correcta de los objetivos farmacológicos es un desafío importante para la medicina moderna. Aunque se ha dedicado mucho tiempo, esfuerzo y dinero al desarrollo de medicamentos para enfermedades neurológicas a lo largo de los años, la tasa de fracaso ha sido significativa ". Uno de los principalesLos motivos del fracaso se deben a la falta de eficacia del fármaco y de efectos fuera del objetivo ", explica el Dr. Derek Bowie, profesor del Departamento de Farmacología y Terapéutica de la Facultad de Medicina de la Universidad McGill, y uno de los autores principales del artículo"., en particular, han puesto en tela de juicio la validez de las estrategias utilizadas por los farmacólogos para identificar y apuntar a las proteínas de señalización. Una preocupación subestimada es que los principios básicos de la orientación de medicamentos pueden ser defectuosos ".
Un descubrimiento emocionante pero inesperado
A través de un esfuerzo de colaboración formado por científicos de McGill, la Universidad de Cambridge, la Universidad de Copenhague y la Pontificia Universidad Católica de Chile, los investigadores descubrieron una propiedad importante de la proteína del receptor de glutamato ionotrópico iGluR, que creen que será importanteramificaciones para la investigación biomédica, así como para el desarrollo futuro de medicamentos.
Aunque tradicionalmente los desarrolladores de fármacos han apuntado a proteínas en un estado activo, los investigadores descubrieron que los iGluR en estado de reposo son altamente móviles y dinámicos, lo que afecta profundamente la forma en que responden a los fármacos ". Es importante destacar que este comportamiento está regulado por nuestros genes que actúancomo un interruptor principal para activar o desactivar el efecto del medicamento ", dice el profesor Bowie.
Uno de los principales objetivos farmacológicos durante décadas, a pesar de su importancia, pocos medicamentos dirigidos a iGluR han llegado a la clínica para el tratamiento de enfermedades neurológicas ". Nuestros hallazgos recientes introducen una nueva complejidad en nuestra comprensión de los iGluR, lo que puede explicar decepciones previas y al mismo tiempo arrojarluz sobre cómo avanzar mejor ", agrega Bowie.
Una serie de eventos afortunados
El descubrimiento se produjo por casualidad, a raíz de una discusión no planificada entre Bowie y el Dr. Jette Sandholm Kastrup en Copenhague en 2013. "Nuestra colaboración se inició en un Simposio de Benzon en Copenhague cuando el Dr. Bowie y yo discutimos la idea de que los receptores AMPA -, el tipo más común de receptores que se encuentran en el sistema nervioso, podría estar modulado por aniones ", dice el Dr. Kastrup, profesor de la Universidad de Copenhague y uno de los autores principales del estudio." En ese momento no imaginamos que estola colaboración se extendería para combinar los esfuerzos de cuatro universidades. Nuestro trabajo, utilizando la cristalografía de rayos X, nos permitió ubicar el sitio de unión al anión en la estructura atómica del receptor AMPA ".
El Dr. Kastrup pensó que este nuevo receptor de glutamato ionotrópico de tipo AMPA cristalizado que su laboratorio había desarrollado podría ayudar a arrojar luz sobre una observación que el Dr. Bowie había hecho en 2002. A su regreso a McGill, el laboratorio del Dr. Bowie utilizó la estructura cristalizada paraayudar a identificar que un solo aminoácido fue responsable de determinar si diferentes isoformas genéticas del mismo receptor AMPA podrían estar completamente reguladas o no estar reguladas en absoluto.
El siguiente avance importante se produjo, nuevamente por casualidad, cuando el Dr. Bowie visitó Cambridge en 2015 y se reunió con el Dr. Mike Edwardson, quien había estado trabajando con el Dr. Nelson Barrera de la Pontificia Universidad Católica de Chile para usar microscopía de fuerza atómicapara estudiar el movimiento de proteínas en tiempo real. El Dr. Bowie compartió algunos de los datos no publicados y el Dr. Edwardson acordó realizar algunos experimentos. "Para nuestra sorpresa, descubrimos que el aminoácido clave que confiere diferentes propiedades en el mismo receptor AMPA eradebido a los cambios en la movilidad a nanoescala o el movimiento del estado de reposo o apo de la proteína ", explica el Dr. Edwardson, el profesor Sheild de farmacología de la Universidad de Cambridge y autor principal del artículo.
El impacto de los hallazgos tiene un gran atractivo para muchas otras proteínas de señalización dentro y fuera del cerebro. En consecuencia, el estudio revela un aspecto importante de la biología que puede ser necesario considerar al desarrollar medicamentos en el futuro. "No puedo enfatizar cómoEste hallazgo fue inesperado para nosotros, ya que la mayor parte del campo había pasado por alto que la proteína en reposo puede tener una dinámica compleja ", señala el Dr. Bowie." Esta supervisión también se puede extender a casi toda la investigación biomédica sobre proteínas de señalización donde la suposición subyacente ha sido quesolo vale la pena estudiar la forma activa de la proteína y no el estado de reposo o apo. Nuestro estudio reciente muestra que es necesario revisar esa suposición, lo que abre un área de estudio completamente nueva que podría tener un impacto en otras áreas de investigación como encáncer, enfermedad cardíaca, además de nuestros hallazgos sobre un importante receptor de neurotransmisores cerebrales ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Universidad McGill . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :