Un medicamento comúnmente usado para tratar la esclerosis múltiple puede, después de las modificaciones necesarias, algún día usarse para tratar a pacientes con epilepsia, descubrieron investigadores del laboratorio de la Prof. Inna Slutsky en la Facultad de Medicina Sackler y la Escuela de Neurociencia Sagol de la Universidad de Tel Aviv.
Esta es una buena noticia para los pacientes con síndrome de Dravet, una de las formas más peligrosas de epilepsia infantil, para la cual actualmente no existe un tratamiento efectivo.
Según un nuevo estudio publicado el 29 de abril en neurona , los investigadores de la Universidad de Tel Aviv descubrieron una pieza de un rompecabezas que ha eludido a los científicos durante 100 años de estudio de la homeostasis: ¿Cuál es el mecanismo que mantiene los puntos de ajuste de la actividad en los circuitos neuronales?
Si bien se entiende que el cerebro funciona en un rango estrecho de actividad entre el estado epiléptico y el coma, aún se desconoce cómo los circuitos neuronales mantienen una actividad estable en un entorno en constante cambio.
"El concepto de homeostasis tiene una larga historia en fisiología, comenzando por el trabajo de Claude Bernard a mediados del siglo XIX sobre la estabilidad del medio ambiente. A mediados del siglo XX, James Hardy propuso un modelo en el que la homeostáticalos mecanismos mantienen variables fisiológicas con un rango aceptable alrededor de un valor de "punto de ajuste". Sin embargo, la investigación de la homeostasis neuronal comenzó hace solo 25 años y todavía no entendemos cómo funciona ", explica el profesor Slutsky." Lo que tenemosse encuentra un mecanismo homeostático que actúa como una especie de termostato de los circuitos neuronales, lo que garantiza el retorno a un punto de ajuste después de cada evento que aumenta o disminuye la actividad cerebral.
"Nuestros hallazgos pueden servir como base para el desarrollo de medicamentos para una variedad de enfermedades neurológicas y neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson, que, como la epilepsia, se caracterizan por la inestabilidad de la actividad cerebral".
La investigación para el estudio fue realizada por los estudiantes de doctorado TAU Boaz Styr y Daniel Zarhin del equipo del profesor Slutsky y el estudiante de doctorado Nir Gonen bajo la supervisión conjunta del profesor Slutsky y el profesor Eytan Ruppin de los Institutos Nacionales de Salud. Prof. Slutskyy su equipo también colaboró con los laboratorios del profesor Tamar Geiger de la Facultad de Medicina Sackler de TAU, el Dr. Moran Rubinstein de la Facultad de Medicina Sackler de TAU y la Prof. Dori Derdikman del Instituto de Tecnología Technion-Israel.
Antonella Ruggiero, Refaela Atsmon, Neta Gazit, Gabriella Braun, Samuel Frere, Irena Vertkin, Ilana Shapira, Leore Heim y Maxim Katsenelson, todos investigadores en el laboratorio del profesor Slutsky, también participaron en el estudio.
La epilepsia se caracteriza por cambios significativos en la actividad metabólica del cerebro. Para caracterizar estos cambios metabólicos, Gonen conectó la información genética de pacientes con epilepsia obtenida de bases de datos publicadas en un modelo metabólico computacional desarrollado en el laboratorio del profesor Ruppin para identificar los genes que transforman elEl estado metabólico de la enfermedad epiléptica vuelve a ser saludable.
"La predicción principal del modelado metabólico fue el gen de la dihidroorotato deshidrogenasa DHODH, que se localiza en las mitocondrias, que sirve como fuente de energía de la célula", dice el profesor Slutsky. "Nuestros datos sugieren que la inhibición de DHODH por el medicamento Teriflunomida,aprobado para el tratamiento de la esclerosis múltiple debido a sus acciones inmunosupresoras en la sangre, resultó en una inhibición estable de la actividad neuronal, sin afectar los mecanismos compensatorios a las perturbaciones dependientes de la actividad ".
El análisis computacional indica que DHODH desempeña un papel importante en la condición metabólica creada por la dieta cetogénica: una dieta rica en grasas y proteínas, pobre en carbohidratos, que ha sido efectiva para reducir la incidencia de convulsiones epilépticas.
En una serie de experimentos con células cerebrales sanas in vitro, Styr descubrió que la teriflunomida inhibía significativamente la actividad neuronal independientemente de sus efectos inmunosupresores. Más tarde descubrió un fenómeno interesante: si deja el medicamento en las redes neuronales durante varios días, la inhibición se convierte enpermanente, sin ningún signo de compensación esperada.
"Esto podría deberse a un deterioro de los mecanismos compensatorios o al cambio del valor del punto de ajuste", explica el profesor Slutsky.
Para probar esta hipótesis, Styr examinó la respuesta de las neuronas a las perturbaciones que aumentan o disminuyen la actividad neuronal en presencia de teriflunomida. Encontró que los mecanismos homeostáticos todavía están activos bajo la inhibición de DHODH, pero están sintonizados a un nuevo punto de ajuste más bajo."Estos resultados destacan a DHODH como un regulador de buena fe del punto de ajuste de la actividad", explica el profesor Slutsky.
Zarhin estudió el efecto de la teriflunomida en dos modelos de epilepsia en ratones: un modelo agudo que causa ataques epilépticos inmediatos y un modelo genético crónico del síndrome de Dravet que causa epilepsia severa en los niños. Debido a que la teriflunomida oral penetra poco en el cerebro, Zarhin examinó elposibilidad de inyectarlo directamente en el cerebro de los ratones.Los resultados fueron muy alentadores: ambos modelos mostraron un retorno a la actividad cerebral normal, junto con una disminución dramática en la gravedad de las crisis epilépticas. En particular, el fármaco rescató la sobrecarga de calcio en las mitocondrias., un sello distintivo de la epilepsia y muchas enfermedades neurodegenerativas. La modificación de la teriflunomida y el desarrollo de nuevos inhibidores de DHODH con mejor permeabilidad de la barrera hematoencefálica es urgente para los pacientes con epilepsia resistente a los medicamentos.
"Hemos descubierto un nuevo mecanismo mitocondrial responsable de regular la actividad cerebral en el hipocampo, que puede servir como base para el desarrollo de nuevos fármacos antiepilépticos al reducir los puntos de ajuste desregulados", concluye el profesor Slutsky. "Medicamentos basados en este nuevoEl principio puede dar esperanza al 30 al 40 por ciento de los pacientes con epilepsia, que no responden a las terapias existentes, incluidos los niños con síndrome de Dravet, de los cuales aproximadamente el 20 por ciento muere a causa de la enfermedad. Actualmente estamos examinando si existe una falla en la regulación del punto de ajuste de la actividadEnfermedad de Alzheimer. Si es así, puede proporcionar una nueva forma conceptual para tratar los trastornos de la memoria ".
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Materiales proporcionado por American Friends of Tel Aviv University . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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