Un nuevo modelo animal desarrollado por investigadores del Hospital General de Massachusetts MGH promete ser menos costoso, más fácil de usar y mejorar las terapias personalizadas para cánceres y potencialmente otras enfermedades. En su artículo publicado en línea en celda , los investigadores describen el uso de su modelo de pez cebra inmunodeficiente para visualizar las respuestas a los fármacos en la resolución de una sola célula en animales vivos. También identifican un nuevo tratamiento prometedor para el rabdomiosarcoma, un cáncer muscular que se desarrolla principalmente en niños.
"Hemos creado el primer modelo de pez cebra inmunocomprometido que puede injertar y desarrollar cánceres humanos de manera robusta", dice David Langenau, PhD, de la Unidad de Patología Molecular MGH y el Centro Oncológico MGH, autor principal del informe.
Chuan Yan, PhD, del equipo de Langenau, primer autor del informe, agrega: "Estos peces cebra inmunocomprometidos son ópticamente claros, lo que nos permite visualizar las características celulares y las respuestas terapéuticas de las células cancerosas individuales a lo largo del tiempo. El modelo tiene el potencialpara transformar la escala de la terapia personalizada y, por primera vez, proporciona una capacidad sin precedentes para obtener imágenes de una variedad de procesos de cáncer con una resolución de una sola célula ".
Aunque el trasplante de células cancerosas humanas en modelos animales ha ayudado a definir los mecanismos que impulsan el crecimiento tumoral, la metástasis y la respuesta a la terapia, los modelos de ratón tradicionales tienen limitaciones significativas, incluido el costo y el espacio necesarios para mantenerlos y la dificultad para visualizar las células tumorales implantadasdebajo de la piel cubierta de piel de los animales. Hacerlo requiere la creación de "ventanas" preimplantadas, que no permiten seguir la diseminación de las células cancerosas por todo el cuerpo de un animal.
Estudios anteriores han implantado células tumorales humanas en larvas de pez cebra de dos días de edad que aún no habían desarrollado un sistema inmunológico. Pero dichos implantes finalmente son rechazados por el sistema inmunológico, lo que impide la evaluación de respuestas terapéuticas a largo plazo. Además, dosEl pez cebra de un día no puede crecer a la misma temperatura que las células humanas, lo que impide la recapitulación precisa del desarrollo del tumor en estos modelos.
La cepa de pez cebra mutante desarrollada por el equipo de Langenau es transparente hasta la edad adulta y es deficiente en dos genes, lo que resulta en una falta de células T, células B y células NK asesinas naturales. Los investigadores pudieron injertar varios tipos de células cancerosastumores sólidos y del sistema sanguíneo en su modelo, donde se desarrollaron en tumores similares a los que se encuentran en los humanos. Las células extraídas directamente de pacientes con tumores como melanoma, glioblastoma, cáncer de mama y rabdomiosarcoma también se cultivaron con éxito en peces adultosdurante más de 28 días, y muchos animales mueren debido a la progresión del cáncer.
El equipo usó su modelo para investigar si una combinación de dos medicamentos, olaparib y temozolomida, que actualmente se encuentran en un ensayo clínico para el sarcoma de Ewing, podría inhibir el crecimiento del rabdomiosarcoma. Sus experimentos con el nuevo modelo de pez cebra y modelos de ratón mostraronque, si bien el tratamiento con cualquiera de los fármacos solos tuvo una eficacia limitada contra cualquiera de los cánceres, el tratamiento combinado eliminó las células de rabdomiosarcoma de ambos tipos de modelos animales, y el modelo de pez cebra permitió la visualización unicelular de la respuesta al tratamiento.
"El trabajo es particularmente emocionante por dos razones", dice Langenau, profesor asociado de Patología en la Escuela de Medicina de Harvard y miembro de la facultad del Instituto de Células Madre de Harvard. "Primero, identificamos una nueva terapia potencial para un cáncer infantil devastador.En segundo lugar, ahora mostramos que una amplia variedad de tumores humanos puede crecer en el pez cebra inmunodeficiente. El modelo tiene el potencial de cambiar la forma en que evaluamos los medicamentos antes de pasar al entorno clínico, lo que reduce el costo y el tiempo necesarios, lo que permite una evaluación rápidade terapias combinadas y visualizando directamente las respuestas a los fármacos con resolución unicelular. El modelo será verdaderamente transformador para la biología del cáncer ".
Los investigadores ahora están trabajando con equipos de ensayos clínicos en el MGH y el Instituto de Cáncer Dana-Farber, junto con las compañías farmacéuticas involucradas, para refinar el ensayo clínico existente para incluir el rabdomiosarcoma, que sería el primer ensayo de medicamentos contra el cáncer de fase 2 basado enestudios en pez cebra. El equipo de Langenau también está explorando usos potenciales para el modelo en inmunoterapia, biología de células madre y medicina regenerativa.
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Materiales proporcionado por Hospital General de Massachusetts . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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