Muchas personas obligadas a luchar contra una forma excepcionalmente agresiva de la leucemia mieloide aguda LMA por cáncer de sangre no sobreviven más de cinco años.
La única cura, un trasplante de médula ósea, a menudo no es adecuada para estos pacientes muy enfermos. Ahora, un equipo internacional de científicos informa Biología celular natural en una parte largamente pasada por alto de la maquinaria interna de una célula leucémica llamada spliceosoma, donde encontraron una forma hiperactiva de una proteína llamada IRAK4 que envía células a un frenesí que causa cáncer.
Cuando se dirigieron a la forma hiperactiva de IRAK4 en pruebas de laboratorio para bloquear su función en células de AML, y en células de AML de pacientes transplantadas a ratones inmunosuprimidos, el tratamiento experimental condujo a una reducción significativa de las células leucémicas. También prolongó la supervivencia en elmodelos animales, según Daniel Starczynowski, PhD, investigador principal del estudio multiinstitucional y parte del Instituto de Cáncer y Enfermedades de la Sangre en el Centro Médico del Hospital de Niños de Cincinnati.
En este estudio y otros proyectos en el laboratorio, Starczynowki y sus colegas están probando medicamentos existentes que pueden atacar el IRAK4 hiperactivo en las células de leucemia. También están desarrollando un medicamento prospectivo que inhibe de manera más efectiva el IRAK4 hiperactivo para tratar la AML y su enfermedad precursora, mielodisplásicasíndromes MDS.
Starczynowski dijo que con investigación y desarrollo preclínicos adicionales, a los investigadores les gustaría tener dentro de unos años su inhibidor IRAK4 aún sin nombre listo para las pruebas clínicas iniciales en pacientes con AML. La necesidad de nuevos tratamientos es urgente, dijo.
"Hay muy poco que podamos hacer por estos pacientes. Incluso los medicamentos nuevos que ahora se aceleran a través del proceso de desarrollo solo pueden producir otros seis meses de supervivencia", dijo Starczynowski. "La opción curativa es un trasplante de médula ósea, perola mayoría de estos pacientes no califican. El campo está realmente desesperado por algo que pueda ayudar a estos pacientes ".
Según los investigadores, los hallazgos en este estudio, incluido el uso de medicamentos inhibidores de IRAK4, podrían afectar a un subconjunto de aproximadamente el 20 por ciento de los pacientes con AML-MDS. Pero eso es significativo, dicen. Ahora que saben mirar más de cercaEn esta máquina molecular pequeña, aparentemente oscura, en el núcleo de la célula, el spliceosoma, crea una forma de encontrar errores de codificación genética que alimentan otros subconjuntos de AML que también dependen de un IRAK4 hiperactivo.
Secuenciación en el Spliceosoma
Aunque es invisible a simple vista, el spliceosoma es importante. En un proceso de corte y empalme, el spliceosoma edita fragmentos innecesarios de codificación de ARN llamados intrones o exones. Luego empalma los extremos sueltos del ARN nuevamente para formar proteínas específicasharán su trabajo correctamente.
Pero en las células de AML, hay mutaciones en un gen llamado U2AF1, que dan como resultado errores de empalme de ARN. Cuando U2AF1 funciona normalmente, los extremos cortados correctamente del ARN se vuelven a unir. Pero cuando una forma mutada de U2AF1 produce ARN formado incorrectamentemoléculas de IRAK4, da como resultado una versión de la proteína IRAK4 con secuencias de codificación adicionales llamadas IRAK4-L o largas. Juntos secuestran los procesos moleculares del sistema inmune innato y desencadenan la oncogénesis en las células sanguíneas mieloides.
esfuerzo global
Incluyendo a la primera autora Molly Smith, estudiante graduada y miembro del laboratorio Starczynowski, el estudio fue una colaboración de ocho instituciones en los Estados Unidos y la Universidad de Oxford en Inglaterra. El enfoque en IRAK4 comenzó hace más de cinco años cuando el cáncer infantil de CincinnatiEl biólogo Kakajan Komurov, trabajando en un proyecto de investigación por separado, notó que cada vez que analizaba células cancerosas de pacientes, veía altos niveles de la proteína IRAK4 con secuencias de codificación adicionales.
Después de que Komurov compartió su observación con Starczynowski durante un encuentro casual en el corredor del trabajo, lanzaron un nuevo proyecto que incluyó al bioinformático de Cincinnati Children's Nathan Salomonis, PhD, y Gaurav Choudhary, PhD, y Amit Verma, MD, en el AlbertEinstein College of Medicine en Bronx, NY.
También colaboran investigadores de los Institutos Nacionales de Salud NIH, la Universidad de Cincinnati y el Departamento de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis.
Juntos, el equipo pudo combinar pruebas biológicas de modelos de leucemia en el laboratorio y un análisis global de datos de secuenciación genética mediante el uso de bioinformática y biología de sistemas. También pudieron analizar datos del Atlas del Genoma del Cáncer masivo de los NIH, esencialmente un digitalenciclopedia de todos los genes y los procesos relacionados conocidos relacionados con el cáncer.
Debido a que los resultados preclínicos son de experimentos en líneas celulares y modelos de ratones, los investigadores tienen cuidado de enfatizar que sus hallazgos pueden no traducirse clínicamente en pacientes humanos. Aún así, los investigadores dicen que están alentados a haber llegado lo suficientemente lejos como para que el diseño denuevas terapias dirigidas y potencialmente efectivas están en marcha para un cáncer de sangre que tiene pocas opciones de este tipo.
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Materiales proporcionados por Centro médico del Hospital de Niños de Cincinnati . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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