Los biólogos sintéticos han agregado un procesamiento de señal analógico a digital de alta precisión a los circuitos genéticos de las células vivas. La investigación, descrita en línea hoy en la revista ciencia , expande drásticamente las señales químicas, físicas y ambientales que los ingenieros pueden usar para generar respuestas programadas de organismos diseñados.
Utilizando un proceso bioquímico llamado ensamblaje cooperativo, Caleb Bashor de la Universidad de Rice, Ahmad "Mo" Khalil de la Universidad de Boston BU y colegas del MIT, Harvard, el Broad Institute y la Universidad de Brandeis diseñaron circuitos genéticos que podían decodificar la frecuencia-dependiendo de las señales y conduciendo el filtrado dinámico de la señal.
"Puede pensar en la cooperatividad como el mismo tipo de función de procesamiento de señal que le brinda un convertidor analógico a digital, un dispositivo que toma algo que es básicamente lineal y lo convierte en algo similar a un interruptor", dijo Bashor, co-líderautor del estudio y profesor asistente de bioingeniería en la Escuela de Ingeniería Brown de Rice.
El ensamblaje cooperativo de ingeniería sintética permitió a los investigadores realizar el tipo de procesamiento de señal combinatoria que las células realizan de forma natural y elegante para realizar tareas complejas, como las del desarrollo y la diferenciación embrionaria.
"Este trabajo es un tour de force de biología sintética que aborda una pregunta importante sobre cómo las células procesan la información a nivel de ADN", dijo Tom Ellis, lector de Ingeniería de Genoma Sintético en el departamento de bioingeniería en el Imperial College de Londres, quien fueno participó en el estudio ". Es bien sabido que la naturaleza ha perfeccionado el procesamiento de información muy poderoso con solo un pequeño número de partes, pero desconvolucionar con precisión cómo funciona esto es prácticamente imposible en las células humanas debido a su complejidad. Al recrear la forma en que las células humanas procesaninformación a nivel de ADN, pero en un modelo simple de células de levadura con partes sintéticas, han sido capaces de recrear señales complejas a partir de los primeros principios. Este es un excelente ejemplo de cómo pensar como un ingeniero puede desbloquear una nueva forma de responder a las principales preguntas de biología"
En la naturaleza, las células a menudo tienen que tomar decisiones en blanco y negro basadas en información que es gris. Por ejemplo, imagine que una célula tiene un gen que le permite sobrevivir en un ambiente altamente ácido, pero requiere una gran cantidad de energía paraactive ese gen y obtenga la protección. A través de miles de millones de años de selección natural, las células que activan el gen demasiado pronto o demasiado tarde son superadas por aquellos que toman la decisión en el momento óptimo para asegurar la supervivencia y gastar la menor cantidad de energía.
"Ese tipo de precisión es una propiedad deseable para tener en los circuitos sintéticos también", dijo Bashor, quien se unió a Rice en 2018 y comenzó el proyecto varios años antes durante una etapa postdoctoral en BU. "La naturaleza a menudo lo hace a través de un procesollamado autoensamblaje cooperativo, donde varias proteínas llamadas factores de transcripción se autoensamblan en un complejo más grande. Solo cuando se unen se activa el interruptor ".
Bashor, Khalil y sus colegas diseñaron el autoensamblaje cooperativo al inventar un sistema modular de componentes de proteínas sintéticas que pueden ensamblarse en complejos de diferentes tamaños. En este sistema, las células diseñadas están programadas para producir componentes de ensamblaje en respuesta a cualquier aporte que deseen los ingenierosutilizar para activar el circuito. Por ejemplo, en sus experimentos, Bashor, Khalil y sus colegas programaron la levadura para responder a dos medicamentos diferentes que se administraron en diferentes concentraciones a través de un dispositivo microfluídico.
De esta manera, la concentración de moléculas componentes producidas dentro de la levadura aumentó y disminuyó en respuesta a la entrada analógica: la concentración de medicamentos en la cámara de prueba.
"Básicamente, estos componentes se unen entre sí con interacciones extremadamente débiles", dijo Bashor. "Pero todas esas interacciones débiles se suman, en un complejo más grande, a algo realmente apretado. Entonces, cuando hay muy pocas de ellas flotandoalrededor, no formarán el complejo. Y cuando alcanzan una concentración crítica, se ven, y básicamente pueden unirse y formar el complejo ".
La agudeza de una respuesta, una que ocurre rápidamente en el momento preciso, es clave para la precisión digital. Bashor y Khalil diseñaron complejos de activación que contenían tan solo dos componentes del factor de transcripción y hasta seis, y suslos experimentos mostraron que cuanto más grande es el complejo, más aguda es la respuesta crítica.
"La ingeniería de este tipo de respuesta en factores de transcripción fue fundamental para permitirnos programar células para realizar una amplia gama de funciones complejas, como la lógica booleana, el filtrado dependiente del tiempo e incluso la decodificación de frecuencia", dijo Khalil, el autor correspondiente enel estudio.
Bashor dijo que la mayor parte del proyecto de cuatro años se gastó refinando un modelo predictivo que puede guiar a otros ingenieros en el uso del sistema para diseñar convertidores analógico a digital que puedan responder según lo previsto incluso a múltiples señales entrantes.
Para demostrar este aspecto del trabajo, el equipo diseñó y demostró circuitos de procesamiento de señales que recuerdan a la microelectrónica, incluidos los filtros de paso bajo que respondieron solo a las entradas de drogas de baja frecuencia y los filtros de parada de banda que se activaron solo a altas frecuencias.
"Nuestro trabajo muestra cómo la no linealidad de los complejos de factores de transcripción puede usarse para diseñar el procesamiento de señales en circuitos genéticos sintéticos, expandiendo su funcionalidad y utilidad en el mundo real", dijo el biólogo sintético y coautor del estudio James Collins, quien tiene citas conjuntasen MIT, Harvard y el Broad Institute.
En el futuro, el laboratorio Bashor's Rice planea usar el convertidor analógico a digital y otros circuitos genéticos sintéticos para explorar y manipular los programas reguladores que guían las funciones inmunes y de las células madre con el objetivo de desarrollar terapias basadas en células transformadoras de humanos diseñadoscélulas.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Rice . Original escrito por Jade Boyd. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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