Utilizando la edición de genes CRISPR, un equipo del Children's Hospital of Philadelphia CHOP y Penn Medicine han frustrado una enfermedad pulmonar letal en un modelo animal en el que una mutación dañina causa la muerte pocas horas después del nacimiento. Este estudio de prueba de concepto,publicado hoy en Medicina traslacional de la ciencia , mostró que en el útero la edición podría ser un nuevo enfoque prometedor para el tratamiento de enfermedades pulmonares antes del nacimiento.
"El feto en desarrollo tiene muchas propiedades innatas que lo convierten en un receptor atractivo para la edición terapéutica de genes", dijo el co-líder del estudio William H. Peranteau, MD, investigador del Centro de Investigación Fetal del CHOP y cirujano pediátrico y fetal enEl Centro de Diagnóstico y Tratamiento Fetal de CHOP ". Además, la capacidad de curar o mitigar una enfermedad mediante la edición de genes en la gestación media a tardía antes del nacimiento y el inicio de una patología irreversible es muy emocionante. Esto es particularmente cierto para las enfermedades que afectan los pulmones, cuya función se vuelve dramáticamente más importante en el momento del nacimiento ".
Las afecciones pulmonares que el equipo espera resolver, enfermedades congénitas como la deficiencia de proteínas tensioactivas, la fibrosis quística y la antitripsina alfa-1, se caracterizan por insuficiencia respiratoria al nacer o enfermedad pulmonar crónica con pocas opciones de terapias.el porcentaje de todos los ingresos hospitalarios pediátricos se debe a trastornos respiratorios, y las causas congénitas de enfermedades respiratorias a menudo son letales, a pesar de los avances en la atención y una comprensión más profunda de sus causas moleculares. Debido a que el pulmón es un órgano barrera en contacto directo con el entorno exterior,la entrega dirigida a los genes defectuosos correctos es una terapia atractiva.
"Queríamos saber si esto podría funcionar", dijo el co-líder del estudio Edward E. Morrisey, PhD, profesor de Medicina Cardiovascular en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania. "El truco era cómodirigir la maquinaria de edición de genes para apuntar a las células que recubren las vías respiratorias de los pulmones "
Los investigadores demostraron que precisamente el tiempo en el útero el suministro de reactivos CRISPR de edición de genes al líquido amniótico durante el desarrollo fetal dio como resultado cambios específicos en los pulmones de los ratones. Introdujeron los editores de genes en ratones en desarrollo cuatro días antes del nacimiento, lo que es análogo al tercer trimestre en humanos.
Las células que mostraron el mayor porcentaje de edición fueron las células epiteliales alveolares y las células secretoras de las vías respiratorias que recubren las vías respiratorias pulmonares. En 2018, un equipo dirigido por Morrisey identificó el linaje del progenitor epitelial alveolar AEP, que está incrustado en una población más grande de célulasllamadas células alveolares tipo 2. Estas células generan un surfactante pulmonar, que reduce la tensión superficial en los pulmones y evita que colapsen con cada respiración. Los AEP son un tipo celular estable en el pulmón y se vuelven muy lentamente, pero se replican rápidamente después de la lesión para regenerarseEl revestimiento de los alvéolos y restablecer el intercambio de gases.
En un segundo experimento, los investigadores utilizaron la edición prenatal de genes para reducir la gravedad de una enfermedad pulmonar intersticial, la deficiencia de la proteína surfactante C SFTPC, en un modelo de ratón que tiene una mutación causante de enfermedad común en el gen SFTPC humanoEl cien por ciento de los ratones no tratados con esta mutación mueren por insuficiencia respiratoria a las pocas horas de nacer. Por el contrario, la edición prenatal de genes para inactivar el gen mutante Sftpc resultó en una mejor morfología pulmonar y en la supervivencia de más del 22 por ciento de los animales.
Los estudios futuros estarán dirigidos a aumentar la eficiencia de la edición de genes en el revestimiento epitelial de los pulmones, así como a evaluar diferentes mecanismos para llevar la tecnología de edición de genes a los pulmones. "También se están explorando diferentes técnicas de edición de genes que algún día podránpara corregir las mutaciones exactas observadas en las enfermedades genéticas pulmonares en los bebés ", dijo Morrisey.
Morrisey colaboró en un estudio reciente dirigido por Peranteau y Kiran Musunuru, MD, PhD, profesor asociado de Medicina Cardiovascular en Penn, demostrando la viabilidad de en el útero edición de genes para rescatar una enfermedad hepática metabólica letal en un modelo de ratón, la primera vez en el útero La edición de genes mediada por CRISPR evitó un trastorno metabólico letal en animales. Similar a ese estudio, Peranteau dice que "la investigación actual es un estudio de prueba de concepto que destaca las interesantes perspectivas futuras para tratamientos prenatales, incluida la edición de genes y la terapia génica de reemplazo parael tratamiento de enfermedades congénitas "
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Materiales proporcionados por Hospital de Niños de Filadelfia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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