Un pequeño ensayo clínico ha demostrado que la terapia génica puede corregir de manera segura el sistema inmunitario de los recién nacidos con un diagnóstico reciente de un trastorno hereditario raro y potencialmente mortal en el que las células inmunitarias que combaten las infecciones no se desarrollan o funcionan normalmente. Ocho bebés con el trastorno,llamada inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X X-SCID, recibió una terapia genética experimental desarrollada conjuntamente por científicos del Instituto Nacional de Salud. Experimentaron mejoras sustanciales en la función del sistema inmunitario y crecieron normalmente hasta dos años después del tratamiento.parece más seguro y más efectivo que las estrategias de terapia génica previamente probadas para X-SCID.
Estos resultados provisionales del ensayo clínico, apoyado en parte por NIH, se publicaron hoy en The New England Journal of Medicine .
Bebés con X-SCID, causado por mutaciones en el IL2RG gen, son altamente susceptibles a infecciones graves. Si no se trata, la enfermedad es mortal, generalmente dentro del primer o segundo año de vida. Los bebés con X-SCID generalmente se tratan con trasplantes de células madre formadoras de sangre, idealmente de un genomaSin embargo, menos del 20 por ciento de los bebés con la enfermedad tienen ese donante. Aquellos sin un hermano compatible generalmente reciben trasplantes de un padre u otro donante, que salvan la vida, pero a menudo solo restauran parcialmente la inmunidad. Estos pacientes requieren tratamiento de por vida.y puede continuar experimentando problemas médicos complejos, incluidas infecciones crónicas.
"Un diagnóstico de inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X puede ser traumático para las familias", dijo Anthony S. Fauci, MD, director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas NIAID, por sus siglas en inglés de los NIH. "Estos nuevos y emocionantes resultados sugieren que la terapia génicapuede ser una opción de tratamiento eficaz para los bebés con esta afección extremadamente grave, particularmente aquellos que carecen de un donante óptimo para el trasplante de células madre. Este avance les ofrece la esperanza de desarrollar un sistema inmunitario completamente funcional y la oportunidad de vivir una vida plena y saludable."
Para restaurar la función inmune de las personas con X-SCID, los científicos del NIAID y el Hospital de Investigación Infantil St. Jude en Memphis, Tennessee, desarrollaron una terapia genética experimental que consiste en insertar una copia normal del IL2RG gen en las propias células madre formadoras de sangre del paciente. El ensayo de fase 1/2 que se informó hoy inscribió a ocho bebés de 2 a 14 meses a los que se les diagnosticó recientemente X-SCID y carecían de un donante hermano genéticamente compatible. El estudio se realizó enSt. Jude y el Benioff Children's Hospital de la Universidad de California en San Francisco. Los alentadores resultados iniciales de un estudio independiente dirigido por el NIAID en el NIH Clinical Center informaron el diseño del estudio en los bebés. El estudio del NIH está evaluando la terapia génica enniños mayores y adultos jóvenes con X-SCID que previamente habían recibido trasplantes de células madre.
El enfoque de la terapia génica implica primero obtener células madre formadoras de sangre de la médula ósea de un paciente. Luego, un lentivirus diseñado que no puede causar enfermedad se usa como portador, o "vector", para administrar lo normal IL2RG gen a las células. Finalmente, las células madre se infunden nuevamente en el paciente, que recibió una dosis baja del medicamento de quimioterapia busulfán para ayudar a las células madre genéticamente corregidas a establecerse en la médula ósea y comenzar a producir nuevas células sanguíneas.
El número normal de múltiples tipos de células inmunes, incluidas las células T, las células B y las células asesinas naturales NK, se desarrolló dentro de los tres o cuatro meses posteriores a la terapia génica en siete de los ocho bebés. Mientras que el octavo participante inicialmente tenía un número bajo deLas células T aumentaron considerablemente después de una segunda infusión de células madre genéticamente modificadas. Las infecciones virales y bacterianas que los participantes tenían antes del tratamiento se resolvieron después. La terapia genética experimental fue segura en general, según los investigadores, aunque algunos participantes experimentaron el lado esperadoefectos como un recuento bajo de plaquetas después de la quimioterapia.
"El amplio alcance de la función inmune que nuestro enfoque de terapia génica ha restaurado a los bebés con X-SCID, así como a los niños mayores y adultos jóvenes en nuestro estudio en los NIH, no tiene precedentes", dijo Harry Malech, MD,jefe de la Sección de Inmunoterapia Genética del Laboratorio de Inmunología Clínica y Microbiología del NIAID. El Dr. Malech codirigió el desarrollo del enfoque de terapia génica lentiviral con el Dr. Brian Sorrentino de St. Jude, quien murió a fines de 2018. "Estos resultados alentadores nohubiera sido posible sin los esfuerzos de mi buen amigo y colaborador, el fallecido Brian Sorrentino, quien fue fundamental para desarrollar este tratamiento y llevarlo a ensayos clínicos ", dijo el Dr. Malech.
En comparación con las estrategias de terapia génica previamente probadas para la X-SCID, que usaban otros vectores y regímenes de quimioterapia, el enfoque actual parece más seguro y más efectivo. En estos estudios anteriores, la terapia génica restableció la función de las células T pero no restableció completamente la funciónde otras células inmunes clave, incluidas las células B y las células NK. En el estudio actual, los participantes no solo desarrollaron células NK y células B, sino que cuatro bebés pudieron interrumpir el tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas, infusiones de anticuerpos para aumentar la inmunidad.de las cuatro respuestas de anticuerpos desarrolladas a las vacunas infantiles, una indicación de la función robusta de las células B.
Además, algunos participantes en ciertos estudios tempranos de terapia génica desarrollaron posteriormente leucemia, que los científicos sospechan que se debió a que el vector activó genes que controlan el crecimiento celular. El vector lentiviral utilizado en el estudio reportado hoy está diseñado para evitar este resultado.
Los investigadores continúan monitoreando a los bebés que recibieron la terapia génica lentiviral para evaluar la durabilidad de la reconstitución inmune y evaluar los posibles efectos secundarios a largo plazo del tratamiento. También están reclutando bebés adicionales en el ensayo. El ensayo complementario del NIH que evalúala terapia génica en niños mayores y adultos jóvenes también continúa inscribiendo participantes.
El ensayo de terapia génica en lactantes está financiado por las organizaciones benéficas asociadas libanesas sirias estadounidenses ALSAC y por subvenciones del Instituto de Medicina Regenerativa de California y el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, parte del NIH, con el número de concesión HL053749El trabajo también cuenta con el apoyo del NIAID con los números de premio AI00988 y AI082973, y de la Fundación Asís de Memphis. Más información sobre el ensayo en bebés está disponible en ClinicalTrials.gov usando el identificador NCT01512888. Puede obtener más información sobre el ensayo complementario que evalúa el tratamiento en niños mayores y adultos jóvenes usando ClinicalTrials.gov identificador NCT01306019.
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Materiales proporcionado por NIH / Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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