El cáncer de páncreas avanzado a menudo no presenta síntomas, lo que lleva a un diagnóstico tardío solo después de que las metástasis se hayan extendido por todo el cuerpo. Además, las células tumorales están encerradas en un "escudo protector", un microambiente que confiere resistencia a muchos medicamentos para el tratamiento del cáncer. Ahora, investigadores del Instituto Salk, junto con un equipo internacional de colaboradores, han descubierto el papel de una proteína de señalización que puede ser el talón de Aquiles del cáncer pancreático.
Los resultados, publicados en Naturaleza el 17 de abril de 2019, muestran que las células estrelladas pancreáticas, células residentes típicamente latentes en el tejido normal, se activan y secretan proteínas para formar un caparazón alrededor del tumor en un intento de aislarlo y contenerlo.también secreta una proteína de señalización llamada LIF, que transmite señales estimuladoras a las células tumorales para impulsar el desarrollo y la progresión del cáncer de páncreas. Los resultados también sugieren que LIF puede ser un biomarcador útil para ayudar a diagnosticar el cáncer de páncreas de manera más rápida y eficiente.
"No ha habido muchos avances en la terapia del cáncer de páncreas porque es un cáncer difícil de diagnosticar y tratar", dice el profesor de Salk American Cancer Society, Tony Hunter. "Comprender esta red de comunicación entre las células cancerosas y las células estrelladas puede permitirnospara desarrollar terapias más efectivas, junto con herramientas para un diagnóstico temprano "
Los Institutos Nacionales de Salud NIH proyectan que el cáncer de páncreas será la segunda causa principal de muertes relacionadas con el cáncer en los Estados Unidos para 2030. El año pasado, el NIH informó aproximadamente 55,000 nuevos casos de cáncer de páncreas con más de 44,000 muertesde la enfermedad.
"La mayoría de los cánceres sólidos no son causados por anormalidades en un solo tipo de célula. En cambio, las células tumorales viven y trabajan en cooperación con las células normales circundantes en el tejido. También pueden" ir mal "juntas como una alianza impía, lo que puede conducir aal cáncer ", dice Yu Shi, becario postdoctoral en Salk y primer autor del artículo." Si podemos entender cómo los diferentes tipos de células interactúan entre sí dentro del microambiente tumoral, entonces podemos descubrir un buen objetivo para eventualmente curarla enfermedad."
Para comprender el método de comunicación entre las células estrelladas pancreáticas y las células cancerosas, los investigadores primero desarrollaron cultivos celulares para analizar las proteínas que se exportaban de las células estrelladas. Sospecharon que las células estrelladas se comunicaban con las células tumorales mediante señalización específicaproteínas, pero hasta ahora, no sabían cuáles.
"Queríamos ver qué tipo de señalización se activó en las células tumorales en el cáncer de páncreas", dice Shi. "LIF es un factor importante que normalmente ayuda a las células madre a mantener su potencial de desarrollo durante el período embrionario, pero generalmente desaparece en la edad adultaEncontramos que las células estrelladas activadas secretan LIF, que actúa sobre las células cancerosas vecinas ".
Después de señalar LIF como el comunicador crítico, los investigadores querían comprender mejor la función de LIF durante la progresión del cáncer de páncreas para evaluar la proteína como un objetivo terapéutico potencial. Al observar los efectos sobre el crecimiento tumoral de bloquear o destruir LIF ambos generanproteína no funcional en un modelo de ratón de cáncer pancreático, los investigadores pudieron examinar cómo LIF afecta la progresión tumoral y la respuesta al tratamiento. Ambas técnicas mostraron de forma independiente que sin señalización funcional LIF, la progresión tumoral se ralentizó y las respuestas a los fármacos quimioterapéuticos utilizados en el tratamiento del cáncer humano como gemcitabina se mejoraron
"Estudios anteriores han demostrado que si se matan las células estrelladas pancreáticas, entonces los tumores empeoran", dice Hunter, titular de la Cátedra Renato Dulbecco en Salk. "Esto significa que no se desea destruir las células estrelladas pancreáticas".que secretan factores de señalización, pero más bien quieren evitar que entreguen las señales estimuladoras a las células tumorales ".
Además de verificar las consecuencias del bloqueo de LIF en ratones, los investigadores también examinaron los niveles de LIF en el tejido tumoral y la sangre de pacientes humanos con cáncer de páncreas. Encontraron altos niveles de LIF tanto en los tumores como en la sangre de los pacientes. Tambiénencontraron una correlación significativa entre los niveles de LIF, la progresión tumoral y la respuesta del paciente a la quimioterapia. Estos primeros hallazgos sugieren que LIF es prometedor como un biomarcador para la etapa del cáncer de páncreas y la respuesta al tratamiento.
"Nos entusiasmó descubrir que los niveles elevados de LIF se correlacionaron significativamente con el estado de las células tumorales y la respuesta a la quimioterapia", agrega Shi. "Estos resultados son consistentes tanto en el modelo de ratón como en el cáncer pancreático humano".
Actualmente, el único biomarcador de cáncer de páncreas aprobado por la FDA es un carbohidrato llamado CA19-9. Este estudio encontró que LIF era una medida precisa e independiente del cáncer de páncreas y era un mejor indicador de la respuesta terapéutica que CA19-9.
"Una posibilidad sería utilizar una combinación de los dos biomarcadores para obtener una mejor imagen del estado y la respuesta de la enfermedad", dice Hunter. "También creemos que la terapia con anticuerpos anti-LIF podría ser útil, en combinación con otrosterapéutica, para tratar el cáncer de páncreas. Esta es una investigación muy traducible, y es bueno estar trabajando en un proyecto que tiene la capacidad de tener un impacto directo en un cáncer humano mortal ".
Basado en parte en el descubrimiento del grupo Hunter de un papel para LIF en el cáncer de páncreas, Northern Biologics, una compañía canadiense, ha iniciado un ensayo clínico de fase 1 para probar el efecto del tratamiento con un anticuerpo monoclonal sintético que se uney bloquea la señal de LIF en el cáncer de páncreas avanzado y otros tipos de cáncer. Según Hunter, los resultados de este ensayo se esperan con gran interés.
Otros autores involucrados en el estudio fueron Weina Gao, Peiwu Huang, Xiao Yuan y Ruijun Tian de la Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur; Nikki K. Lytle, Andrew M. Lowy y Tannishtha Reya de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego; Miriam Scadeng de la Universidad de California en San Diego; Amanda M. Dann y Timothy R. Donahue de la Escuela de Medicina David Geffen de la Universidad de California en Los Ángeles; Maya Ridinger, Kathleen E. DelGiorno, Corina E. Antal, Gaoyang Liang, Annette R. Atkins, Galina Erikson, Huaiyu Sun, Jill Meisenhelder, Elena Terenziani, Gyunghwi Woo, Linjing Fang, Thom P. Santisakultarm, Uri Manor, Mathias Leblanc, Michael Downes, Ronald M. Evans y Geoffrey M. Wahl de Salk;Ruilian Xu del Shenzhen People's Hospital; Carlos R. Becerra del Texas Oncology-Baylor University Medical Center; Erkut Borazanci y Daniel D. Von Hoff del The Translational Genomics Research Institute y HonorHealth; Paul M. Grandgenett y Michael A. Hollingsworth del Instituto Eppley para la Investigación del Cáncer y las Enfermedades Afines en el Centro Médico de la Universidad de Nebraska;Sarah E. Umetsu y Eric A. Collisson de la Universidad de California, San Francisco;y Tony Pawson, del Instituto de Investigación Lunenfeld-Tanenbaum, Hospital Mount Sinai, y Departamento de Genética Molecular de la Universidad de Toronto.
El trabajo fue financiado por subvenciones del Ministerio de Ciencia y Tecnología de China 2016YFA0501403, Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China 21575057, subvenciones NIH CA014195, CA082683, CA080100, CA178015, CA227807, CA222862, CA197699, CA186043,CA155620, P50CA127297, U01CA210240, P30CA36727 y 5R50CA211462, el Premio de la Fundación Lustgarten 388246 y 552873, la subvención de Fideicomiso Benéfico Leona M. y Harry B. Helmsley 2012-PG-MED002, la Fundación de Investigación William Isacoff para el Cáncer Gastrointestinalsubvención, subvenciones de investigación del equipo de Stand Up to Cancer Dream SU2C-AACR- DT-05-09 y SU2C-AACR-DT-20-16, el premio de beca NRSA F31 CA206416 y T32 GM007752, la Fundación Flinn, elHoward Hughes Medical Institute, la Fundación Ipsen / Biomeasure y Freeberg, la Fundación de Investigación William Isacoff para el Cáncer Gastrointestinal, el Fondo Jeanne Shelby para la Investigación de Cáncer de las Comunidades de Texas y la Fundación Benéfica Leona M. y Harry B. Helmsley.
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Materiales proporcionado por Instituto Salk . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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