El glioblastoma es una de las formas más devastadoras de cáncer, con pocas opciones de tratamiento existentes. También es una de las principales causas de muerte relacionada con el cáncer en niños y adultos jóvenes. Los científicos han diseñado genéticamente las células madre del cáncer cerebral mediante ingeniería inversa,descubriendo múltiples objetivos potenciales para este cáncer difícil de tratar.
Este trabajo es una colaboración entre la Universidad de Toronto, el Hospital para Niños Enfermos SickKids y la Universidad de Calgary. Los hallazgos se publicaron hoy en la revista Informes de celda haciendo de este el primer estudio publicado que perfila sistemáticamente un gran panel de células de tumor cerebral derivadas de pacientes que tienen propiedades de células madre.
"Creemos que, en un gran experimento, hemos descubierto muchos objetivos nuevos para el glioblastoma, algunos de los cuales fueron sorprendentes", dice el Dr. Peter Dirks, investigador co-principal del estudio, Staff Neurosurgeon y Senior Scientist en SickKids."Estas células madre de glioblastoma también son resistentes al tratamiento, que es una de las razones por las que estos tumores son tan difíciles de curar. Necesitamos nuevas formas de interrumpir estas células específicamente si vamos a dar a las personas una mejor oportunidad de supervivencia".
El equipo de investigación también descubrió que las células adultas de glioblastoma en realidad dependen de los mismos genes que son importantes para el desarrollo del cerebro en la infancia y la primera infancia. "Esto realmente enfatiza la cantidad de investigación que se debe hacer para comprender el desarrollo del cerebro humano", diceDirks, quien, en 2003, fue el primero en descubrir la existencia de células madre cancerosas en tumores cerebrales.
CRISPR: una nueva herramienta poderosa
El surgimiento de la tecnología CRISPR-Cas9 proporciona una nueva y poderosa forma de explorar la biología del cáncer a través de pantallas de todo el genoma. Dr. Stéphane Angers, co-investigador principal del estudio y profesor de la Facultad de Farmacia Leslie Dan de la Universidad de Toronto, se especializa en el uso de CRISPR-Cas9 en cáncer.Tomando 10 cultivos únicos de células madre de glioblastoma derivadas de pacientes recogidos por el equipo de investigación de Dirks, el laboratorio de Angers usó 'pantallas de aptitud celular' CRISPR para determinar qué genes en las células madre de cáncer eran necesariospara que las células sobrevivan y crezcan, por lo tanto, es importante para la progresión del tumor.
"Las células madre cancerosas estimulan el crecimiento de tumores y la progresión de la enfermedad", dice Angers. "Para poder atacar estas células de manera efectiva, es fundamental tener una visión integral de los genes que controlan los programas de crecimiento. Si sabe qué genes sonnecesarias para que estas células sobrevivan y proliferen, puede buscar formas de atacar o bloquear estos genes y detener el crecimiento tumoral ".
Al eliminar sistemáticamente cada uno de los 20,000 genes, uno a la vez, de cada una de las 10 muestras de pacientes, el equipo de Angers encontró múltiples vulnerabilidades genéticas y reveló una gran cantidad de datos que se pueden extraer para identificar posibles objetivos farmacológicos para el glioblastoma"Este es uno de los primeros estudios de este tipo, donde las pantallas CRISPR se realizan directamente en múltiples células de pacientes recién aisladas en paralelo. Este estudio ha proporcionado una gran cantidad de información nueva que la comunidad de investigadores ahora puede interrogar para ayudar a diseñar un nuevo tratamientoestrategias ", dice Angers.
Se descubrió que un gen identificado en el estudio, conocido como DOT1L, era necesario para la persistencia del tumor en siete de los 10 cultivos tumorales de pacientes con glioblastoma. En colaboración con el Dr. Samuel Weiss de la Facultad de Medicina de Cumming, Universidad de Calgary, elEl equipo utilizó modelos preclínicos para demostrar la efectividad de un medicamento utilizado actualmente para tratar la leucemia para inhibir el producto del gen DOT1L en células madre de glioblastoma.
"Encontramos que el bloqueo de esta proteína específica en esta forma particular de cáncer cerebral redujo el crecimiento tumoral y resultó en una supervivencia más larga en el modelo preclínico", dice Angers. "Esto es prometedor porque descubrió un proceso biológico, que no se sospechaba previamente que fueraimplicado en el glioblastoma, para el cual ya existe un fármaco de molécula pequeña "
Ir más allá de una "imagen estática" del cáncer
En los últimos años, se ha gastado mucho tiempo, esfuerzo y dinero en la secuenciación genómica de los tumores cancerosos. Si bien esto nos ha dado una imagen más clara de los cientos de mutaciones genéticas presentes en el glioblastoma y otros tipos de cáncer, para el glioblastoma nollevó a avances significativos en el tratamiento, dice Angers.
"Esto muestra que el simple hecho de conocer las mutaciones genéticas no es suficiente", dice Graham MacLeod, becario postdoctoral del laboratorio Angers y coautor del estudio. "Esa es una imagen estática del cáncer. Estamos aprendiendoque necesitamos entender mejor el plan de cómo funciona este cáncer y qué genes específicos estimulan el crecimiento tumoral para atacarlo "
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Materiales proporcionados por Universidad de Toronto - Facultad de Farmacia Leslie Dan . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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