Trabajando con células y ratones de cáncer de colon humano, los investigadores dirigidos por expertos del Centro de Cáncer Kimmel de Johns Hopkins dicen que bloquearon con éxito la actividad de porciones de una proteína conocida como UHRF1 y restauraron la función de cientos de genes que combaten el cáncer que se convirtieron"mal regulado" por la enfermedad.
En un informe sobre la investigación, publicado en línea, 4 de abril de 2019, en célula cancerosa los investigadores dicen que los hallazgos podrían conducir a una estrategia completamente nueva para combatir una amplia gama de cánceres.
Los investigadores saben desde hace tiempo que las mutaciones genéticas pueden causar cánceres. Sin embargo, recientemente se hizo evidente que una regulación genética defectuosa también puede provocar y mantener los cánceres, explica el profesor del estudio Stephen Baylin, MD, Virginia y DK Ludwig, profesor de investigación del cáncer y profesor de oncología.y medicina. Este segundo fenómeno puede ocurrir a través de un proceso conocido como epigenética, en el cual las etiquetas químicas se asientan en los genes para activarlos o desactivarlos.
Un tipo de etiqueta química, llamada grupo metilo, generalmente silencia la función de los genes una vez que las células lo sujetan. Los cánceres aprovechan este tipo de regulación epigenética, usándola para desactivar ampliamente los genes que las células usan normalmente para combatir la aparición ocrecimiento de cáncer.
Los investigadores han intentado adaptar esta estrategia al tratamiento del cáncer mediante el desarrollo de fármacos que eliminen los grupos metilo para volver a activar los genes que combaten el cáncer. Sin embargo, dice Baylin, ha sido un desafío desarrollar fármacos que penetren de manera sólida en tumores sólidos y de manera efectivaeliminar los grupos metilo simultáneamente. En consecuencia, los medicamentos como la 5-azacitidina y el entinostat aún no han sido tan efectivos como los investigadores esperaban, particularmente en tumores sólidos.
Buscando una nueva forma de influir en la epigenética del cáncer, Baylin y colaboradores del Instituto de Investigación Van Andel y el Colegio Médico Tongji en China recurrieron a UHRF1. Aunque se sabía que esta proteína era responsable de agregar y mantener grupos metilo, Baylin dice que sínunca ha sido completamente explorado como una forma de bloquear la metilación y convertirla en un objetivo potencial de drogas.
Para comprender mejor cómo funciona UHRF1, los investigadores idearon un experimento que les permitió bloquear partes discretas de esta proteína en células de cáncer de colon humano con patrones de metilación anormales establecidos. Sus resultados mostraron que dos segmentos distintos de la proteína fueron fundamentales para ayudar a las célulasmantener estos patrones anormales: uno llamado homeodominio de la planta PHD y otro llamado SET y el dominio asociado a RING SRA.
Cuando los investigadores bloquearon estos dominios insertando mutaciones en regiones clave, las pruebas de cómo se afectaron la metilación del ADN anormal y la expresión génica mostraron que cientos de genes asociados con el cáncer se desmetilaron, volviendo a los niveles normales de actividad protectora. Como resultado, Baylindice que las células con PHD y SRA bloqueadas se vieron significativamente afectadas en su capacidad de dividirse y migrar, procesos que son características del cáncer.
De manera similar, al trabajar con ratones en los que se implantaron y crecieron células de cáncer de colon humano, los investigadores descubrieron que el bloqueo de PHD y SRA o la función de toda la proteína constantemente causaba que los tumores establecidos se redujeran y redujeran la metástasis, el proceso por el cual las células cancerosas se diseminarona través del cuerpo.
Finalmente, para tener una idea de cómo opera UHRF1 en las personas, los investigadores analizaron los niveles de esta proteína y la actividad de los genes que esta proteína suprime a través de la metilación en muestras de cánceres de colon humanos obtenidos por los colaboradores chinos de más de 300 pacientesen el momento de la cirugía. Descubrieron que los tumores con niveles más altos de UHRF1 tenían niveles más bajos de actividad en los genes que combaten el cáncer y viceversa.
Los registros clínicos de los pacientes mostraron que cuanto más UHRF1 está presente a niveles aumentados, los peores resultados de los pacientes fueron generales. Es decir, en más de 150 pacientes cuyos tumores tenían UHRF1 alto - niveles de cuatro a 10 veces superiores a los niveles en el tejido normal- la recurrencia de tumores después de la cirugía ocurrió 20 meses antes y condujo a una supervivencia general promedio de dos años más corta en comparación con aquellos con niveles más bajos de esta proteína.
Juntos, dice Baylin, los resultados sugieren que reprimir esos dos dominios clave podría ofrecer una nueva forma de controlar el cáncer. Él y su equipo están trabajando con una compañía para desarrollar un medicamento para lograr este objetivo, ya sea solo o en combinación con los existentesmedicamentos, debido a que los patrones de metilación salen mal casi universalmente en el cáncer, agrega, tal medicamento podría ayudar a combatir una amplia gama de tipos de cáncer.
"Al aprovechar el poder de UHRF1 podríamos combatir el cáncer de una manera completamente nueva", dice el primer autor principal, Xiangqian Kong, Ph.D.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :