Los científicos de la Universidad de Columbia, en colaboración con investigadores de Nimbus Therapeutics, han desmitificado una enzima metabólica que podría ser el próximo objetivo molecular principal en el tratamiento del cáncer.
El equipo ha determinado con éxito la estructura 3D de la ATP-citrato liasa humana ACLY, que desempeña un papel clave en la proliferación de células cancerosas y otros procesos celulares, por primera vez.
Los hallazgos, publicados el 3 de abril en Naturaleza , representa un primer paso para comprender mejor la enzima con el fin de crear terapias moleculares específicas para pacientes.
Si bien los experimentos anteriores han tenido éxito con fragmentos de la enzima, el trabajo actual revela la estructura completa del ACLY humano en alta resolución.
"ACLY es una enzima metabólica que controla muchos procesos en la célula, incluida la síntesis de ácidos grasos en las células cancerosas. Al inhibir esta enzima, esperamos poder controlar el crecimiento del cáncer", dijo Liang Tong, profesor y departamento de William R. Kenan Jr.presidente de Ciencias Biológicas en Columbia y autor principal del estudio. "Además, la enzima tiene otras funciones, incluida la biosíntesis de colesterol, por lo que los inhibidores contra esta enzima también podrían ser útiles para controlar los niveles de colesterol".
La terapia dirigida es un área activa de investigación del cáncer que implica la identificación de moléculas específicas en las células cancerosas que las ayudan a crecer, dividirse y propagarse. Al abordar estos cambios o bloquear sus efectos con medicamentos terapéuticos, este tipo de tratamiento interfiere con la progresión del cáncercélulas.
A principios de este año, otro grupo de investigadores presentó los resultados de un ensayo clínico de fase 3 para el ácido bempedoico, una terapia oral para el tratamiento de pacientes con colesterol alto. Se demostró que el fármaco, un inhibidor de ACLY de primera generación, reducecolesterol de lipoproteína de densidad LDL en un 30 por ciento cuando se toma solo y un 20 por ciento adicional en combinación con estatinas.
Se ha descubierto que ACLY se sobreexpresa en varios tipos de cánceres y los experimentos han encontrado que "apagar" ACLY hace que las células cancerosas dejen de crecer y dividirse. El conocimiento de la compleja arquitectura molecular de ACLY señalará las mejores áreas paracentrarse en la inhibición, allanando el camino para el desarrollo de fármacos dirigidos.
Tong y Jia Wei, un científico investigador asociado en su laboratorio, realizaron una técnica de imagen conocida como microscopía electrónica criogénica cryo-EM para resolver la compleja estructura de ACLY, utilizando la instalación del Centro de Biología Estructural de Nueva York.EM permite obtener imágenes de alta resolución de muestras biológicas congeladas con un microscopio electrónico. Una serie de imágenes bidimensionales se reconstruyen computacionalmente en modelos 3D precisos y detallados de estructuras biológicas intrincadas como proteínas, virus y células.
"Una parte crítica del proceso de descubrimiento de fármacos es comprender cómo funcionan los compuestos a nivel molecular", dijo Tong, cuyo laboratorio se especializa en el mecanismo y la función de las moléculas biológicas. "Esto significa determinar la estructura del compuesto unido ael objetivo, que en este caso es ACLY "
Los resultados de cryo-EM revelaron un mecanismo inesperado para la inhibición efectiva de ACLY. El equipo descubrió que se necesita un cambio significativo en la estructura de la enzima para que el inhibidor se una. Este cambio estructural bloquea indirectamente que un sustrato se una a ACLY, evitandoLa actividad enzimática se produce como debería. Este nuevo mecanismo de inhibición de ACLY podría proporcionar un mejor enfoque para el desarrollo de fármacos para tratar el cáncer y los trastornos metabólicos.
"Este documento es un excelente ejemplo de cómo nuestro trabajo en Nimbus combina tecnología de vanguardia, enfoques computacionales y una profunda experiencia de descubrimiento de fármacos para generar nuevos conocimientos científicos", dijo Jeb Keiper, director ejecutivo de Nimbus. "Estamosentusiasmados de continuar colaborando con expertos a medida que interrogamos a nuevos objetivos y profundizamos nuestra línea de terapias ".
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Materiales proporcionados por Universidad de Columbia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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