Un equipo de investigación dirigido por el Dr. Kenneth Verstraete en la Unidad de Biología Estructural en el Centro VIB-UGent para la Investigación de la Inflamación ha desentrañado la estructura tridimensional y el mecanismo molecular de la citrato liasa ATP. Esta es una enzima metabólica central.- una proteína que acelera las reacciones químicas - importante para la producción de ácidos grasos y colesterol en el hígado humano. Los hallazgos reportados podrían ayudar a atacar ACLY en cáncer y enfermedades metabólicas como la aterosclerosis. La estructura de ACLY también desenmascaró una relación evolutiva crucialque cambia radicalmente nuestra comprensión de los orígenes de la respiración celular.
Los organismos en todos los reinos de la vida dependen fundamentalmente de una molécula llamada acetil-CoA que alimenta procesos bioquímicos esenciales en las células, como la producción de ácidos grasos y colesterol. Sin embargo, la acetil-CoA no siempre está fácilmente disponible. Para producirla,la enzima citrato liasa ATP ACLY necesita poner en marcha una secuencia de reacciones químicas que involucren otras moléculas como el citrato y la coenzima A. Esto convierte a ACLY en un componente crítico para la fabricación celular de ácidos grasos y colesterol, que se han vuelto notorios en nuestropercepción de la dieta humana, y aún son moléculas esenciales para la vida y la integridad celular. Sin embargo, a pesar de décadas de investigación sobre el ciclo biosintético impulsado por ACLY y su importancia en muchas facetas de la fisiología y la enfermedad, la estructura tridimensional de ACLY y su papelcomo una fábrica biosintética había quedado muy poco entendida.
Ahora, un estudio encabezado por el Dr. Kenneth Verstraete en el grupo de investigación coordinado por el Prof. Savvas Savvides Centro VIB-UGent para la Investigación de la Inflamación, ha logrado grandes avances en la comprensión de ACLY y las reacciones que regula.ACLY ha sido muy desafiante debido al tamaño y la naturaleza modular de esta enzima. Al emplear un enfoque estructural integral que se benefició de colaboraciones fructíferas con equipos de EMBL Hamburgo, Alemania e ISB-CNRS Grenoble, Francia, los investigadores de VIBfueron capaces de determinar estructuras de alta resolución de enzimas ACLY en diferentes dominios de la vida, incluidos los humanos. Tales colaboraciones internacionales continúan demostrando ser cruciales para la investigación innovadora. En palabras del profesor Savvas Savvides: "Este trabajo es el resultado de grandes esfuerzos de colaboraciónen el espíritu de la biología estructural integrativa y se ha basado en enfoques de vanguardia y un acceso generoso a las instalaciones europeas de radiación sincrotrón paraestudios estructurales "
Las instantáneas estructurales informadas mostraron que ACLY puede adoptar estados estructurales distintos como parte del mecanismo de reacción de varios pasos que conducen a la formación de acetil-CoA. Además, los investigadores hicieron nuevos descubrimientos evolutivos sobre la citrato sintasa, la primera enzima de los Krebs oxidativosEste equipo es responsable de la producción de unidades de energía en las células y es una de las vías bioquímicas más fundamentales en la Tierra. El equipo descubrió que la citrato sintasa evolucionó de un módulo ancestral de citrilo-CoA liasa que opera en el ciclo inverso de Krebs encontrado enuna amplia gama de bacterias. Esta transición molecular, de citrilo-CoA liasa a citrato sintasa, marcó un paso clave en la evolución del metabolismo en la tierra e indica que el ciclo inverso de Krebs es anterior al ciclo oxidativo de Krebs.conocimiento que había eludido a los científicos durante décadas. El Dr. Kenneth Verstraete explica: "Nuestra exploración estructural de 'tour-de-force' del mecanismo y evolutiEl uso de ACLY como enzima metabólica central está preparado para remodelar nuestra comprensión de la bioquímica y facilitará los esfuerzos para atacar a ACLY humano en enfermedades metabólicas y cáncer generalizados ".
El papel central de ACLY en el metabolismo humano inspiró su posible relevancia terapéutica. Por ejemplo, para apoyar el crecimiento tumoral, muchas células cancerosas muestran un aumento en la producción de ácidos grasos que depende de ACLY. De hecho, en el cáncer de mama y de pulmón, uno observa unaumento de la actividad de ACLY. Además, ACLY en el hígado es un objetivo terapéutico en trastornos metabólicos marcados por altos niveles de triglicéridos y colesterol en la sangre. Actualmente, la sustancia medicinal más avanzada dirigida a ACLY es el ácido bempedoico, que está bajo evaluación clínica como prometedortratamiento para reducir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad colesterol LDL, el tipo "no saludable" asociado con la aterosclerosis. El Dr. Verstraete y sus colegas anticipan que los conocimientos detallados estructurales y funcionales que han contribuido facilitarán la focalización terapéutica del ACLY humano en enfermedades metabólicas ycáncer.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por VIB Flanders Institute for Biotechnology . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :